Interval breast cancer: current state of the problem

Full Text

Введение

Интервальный рак молочной железы (иРМЖ) представляет собой все случаи рака молочной железы (РМЖ), выявленные в промежутке между интервалами скрининга. В настоящее время в большинстве стран мира предлагают ежегодный или двухлетний маммографический скрининг для лиц со средним риском возникновения РМЖ в возрасте 40–74 лет в общей популяции [1].

По данным единичных зарубежных эпидемиологических исследований, на фоне увеличения общей заболеваемости РМЖ доля иРМЖ также возрастает. В условиях повышения качества и доступности скрининга РМЖ это может указывать на агрессивность и иной биологический фенотип иРМЖ, а не на ошибки диагностики [2].

Частота возникновения иРМЖ составляет от 7,0 до 49,3 случая на 10 тыс. скринируемых с промежутками между раундами скрининга 2 года, что составляет 20–30 % первично выявленных случаев РМЖ [3].

Результаты проведенных эпидемиологических исследований указывают на то, что бóльшая доля случаев иРМЖ приходится на 2-й год межскринингового периода, при этом чаще иРМЖ выявляется после участия женщин в повторных скринингах. Среднее время между скринингом и установлением диагноза иРМЖ составляет 14 мес. Средний возраст пациенток c иРМЖ – 53,5 года [4].

Международные рекомендации подчеркивают важность мониторинга показателей распространенности иРМЖ, указывая, чтобы они оставались ниже 30 % от ожидаемого уровня заболеваемости в течение 1-го года после скрининга и ниже 50 % во 2-й год при отсутствии скрининга [5].

Большинство авторов выделяют следующие виды иРМЖ: пропущенные случаи РМЖ, ложно интерпретируемые как иРМЖ; рентген-отрицательный скрытый (оккультный) рак; истинный иРМЖ.

Пропущенные случаи рака

Пропущенный РМЖ подразумевает случаи рака, не выявленные из-за технических ошибок, ошибок интерпретации или сложностей визуализации, являющиеся ложноотрицательным результатом проведенного исследования. Эта категория не может полностью исчезнуть, но есть возможность ее значительно сократить благодаря программам контроля качества скрининга, за счет использования более точных методов диагностики в сочетании с применением технологий искусственного интеллекта (ИИ).

В 2025 г. T. Yu и соавт. [6] опубликовали адаптированную к маммографическим заключениям классификацию иРМЖ, в которой выделили подгруппу иРМЖ, ретроспективно визуализируемую при скрининговой маммографии, предшествовавшей установлению диагноза:

1. Пропущенный рак, обусловленный истинной ошибкой рентгенолога вследствие неверной интерпретации визуализированных изменений на маммограммах.
2. Минимальные рентгенологические признаки, требующие дальнейших дообследованний, которые ретроспективно могут быть обнаружены опытными рентгенологами. Чаще всего эти изменения первоначально описываются как микрокальцинаты или неуточненные новообразования, диффузная асимметрия ткани.
3. Минимальные рентгенологические признаки, которые не требуют вмешательства. Незначительные изменения на предыдущей отрицательной скрининговой маммограмме, выявленные при ретроспективном анализе, но не позволяющие назначить дообследование в силу отсутствия клинической значимости.

Выделяют несколько групп факторов риска, ассоциированных с увеличением частоты встречаемости пропущенного РМЖ: факторы, связанные с пациентом; факторы, обусловленные самой опухолью; технические ошибки или дефекты [7].

Индивидуальные факторы, связанные с пациентом, в структуре причин пропущенного РМЖ составляют до 25 %. Главным образом они обусловлены высокой плотностью молочных желез, что может быть как генетической, так и приобретенной особенностью [7].

Опухолевый фактор является наиболее частым (до 50 %) и связан с рентгенологическими особенностями опухолей, такими как неявные или нечеткие рентгенологические признаки злокачественности (области структурного искажения на маммограммах, небольшие группы микрокальцинатов, очаговые асимметричные уплотнения, расширенные протоки и четко очерченные массы, диффузный отек) [8].

Технические ошибки или дефекты – следствие работы врача-рентгенолога (проблемы восприятия и интерпретации маммограмм), рентгенлаборанта (неправильная укладка, однопроекционное исследование) [9].

Рентген-отрицательный скрытый рак

Рентген-отрицательный скрытый рак представляет собой оккультный РМЖ и включает случаи РМЖ, не диагностированные по результатам маммографии и ультразвукового исследования молочных желез. Оккультный РМЖ манифестирует подмышечной лимфаденопатией, метастазами в отдаленные лимфатические узлы, паренхиматозные органы. Отсутствие возможности рентгенологической и ультразвуковой визуализации определяется морфологическими особенностями опухоли – чаще всего это инвазивный дольковый рак с высокой инфильтрацией перитуморальной ткани, с минимальными архитектурными искажениями. Частота встречаемости оккультного РМЖ составляет 0,3–1,0 % всех случаев РМЖ. Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет диагностировать РМЖ в 72 % случаев, которые изначально считались скрытыми. В качестве альтернативы МРТ для улучшения выявления скрытых первичных опухолей рассматривались и другие методы визуализации. В сравнительном анализе, проведенном в 2015 г., контрастная маммография продемонстрировала чувствительность, эквивалентную таковой МРТ (100 % против 93 %), в выявлении РМЖ [10].

Истинный интервальный рак

Морфологический спектр истинного иРМЖ широк и включает почти все типы РМЖ in situ и инвазивного рака, причем доля случаев агрессивного рака, в том числе долькового, выше [11].

Для истинного иРМЖ, в отличие от рака, выявленного по результатам скрининга, характерны высокая степень злокачественности, бóльшая частота распространенных стадий как за счет размеров первичной опухоли, так и за счет метастатического поражения лимфатических узлов на момент первичной диагностики, отсутствие микрокальцинатов, реже отмечается гормональная чувствительность вследствие отсутствия экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона, чаще – гиперэкспрессия HER2 / neu [11].

Рентгенологически иРМЖ чаще ассоциирован с плотной тканью молочных желез, а также отсутствием кальцинатов на маммограммах, что затрудняет визуализацию патологии молочных желез [12].

В качестве фактора риска развития иРМЖ некоторые авторы указывают прием гормональных препаратов (общий риск 1,54 [1, 20–1, 97]), возраст моложе 50 лет (общий риск 1,41 [1, 09–1, 82]) [13, 14].

Семейный анамнез РМЖ у родственников I степени родства ассоциирован с повышенным риском развития иРМЖ (отношение рисков (ОР) 2,11; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,60–2,78) [15].

На генетическом уровне иРМЖ чаще ассоциированы с геномной нестабильностью, включая более высокую частоту генетических мутаций и хромосомных структурных аномалий, дефектную гомологичную рекомбинацию и мутации TP53 [3, 16, 17].

Неоднозначны данные по частоте встречаемости мутаций в генах BRCA среди женщин с иРМЖ. По результатам исследования M. Eriksson и соавт., герминальные мутации в генах ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 и PALB2 ассоциированы с повышенным риском развития иРМЖ. При этом у женщин с отягощенным семейным анамнезом по РМЖ и наличием мутации хотя бы в одном из указанных генов вероятность возникновения иРМЖ возрастает в 4 раза [17, 18].

Известно, что у больных иРМЖ высока вероятность наличия редких мутаций, потенциально приводящих к повышенному риску развития других опухолей, не связанных с РМЖ или его лечением [17].

Женщины с иРМЖ, в отличие от больных РМЖ, который был выявлен при скрининге, в анамнезе на 43 % чаще страдают от рака других локализаций и в течение жизни на 28 % чаще заболевают прочими неоплазиями, за исключением РМЖ [18].

Вместе с тем С. Mills и соавт. выявили, что частота встречаемости мутаций в генах BRCA в группах больных иРМЖ и РМЖ, выявленным при скрининге, статистически значимо не различается (отношение шансов (ОШ) 1,80; 95 % ДИ 0,77–4,23; р = 0,16) [3].

Следующая характеристика течения иРМЖ обусловлена его неблагоприятным прогнозом. Женщины с иРМЖ и неплотной молочной железой имели высокий риск смерти (ОР 3,40; 95 % ДИ 0,92–12,6), а пациентки с иРМЖ, обнаруженным в неплотной молочной железе, – самый высокий скорректированный риск смерти (ОР 6,55; 95 % ДИ 1,37–31,4) [19].

Следует отметить, что благодаря успехам в лечении прогноз для больных иРМЖ становится гораздо лучше. Так, согласно результатам длительного наблюдательного исследования, проведенного в Великобритании, показатель 5-летней общей выживаемости для пациенток с иРМЖ увеличился с 74,8 % для тех, у кого диагноз был установлен в 1995–1999 гг., до 91,6 % для женщин с иРМЖ, диагностированным в 2013–2018 гг. (р <0,001) [20].

T. Yu и соавт. объединили рентген-отрицательный и истинный иРМЖ в группу иРМЖ, не визуализируемого при скрининговой маммографии, предшествовавшей установлению диагноза [6]. Среди этой группы иРМЖ авторы выделяют следующие подгруппы:

1. Истинный интервальный рак. Виден на диагностической маммограмме после отрицательного результата предыдущей скриниговой маммографии.
2. Скрытый рак. Маммографические признаки отсутствуют как на диагностических, так и на скрининговых маммограммах.
3. Рак, пропущенный из-за технической ошибки, – когда рак существовал во время скрининга, но не был выявлен из-за неоптимального позиционирования, движения пациентки во время исследования, расположения опухоли.

T. Yu и соавт. проанализировали 184 935 скрининговых маммограмм (65 % – цифровая маммография, 35 % – цифровой томосинтез молочной железы), полученные в период с 2010 по 2019 г. в американском медицинском центре, и выявили 148 случаев иРМЖ. Три независимых рентгенолога, квалифицирующихся на анализе маммограмм, классифицировали иРМЖ по следующим группам: 26 % случаев – минимальные признаки, требующие вмешательства; 24 % – скрытый рак; 22 % – минимальные признаки, не требующие вмешательства; 17 % – рак, пропущенный из-за ошибки рентгенолога; 6 % – истинный иРМЖ; 5 % – техническая ошибка (р <0,001). ИИ оценил 131 маммограмму в качестве иРМЖ, исключив 17 случаев. Наиболее часто ИИ выделял 3 категории иРМЖ: рак, пропущенный из-за ошибки рентгенолога; минимальные признаки, требующие вмешательства; минимальные признаки, не требующие вмешательства [6].

Предиктивные маркеры развития интервального рака молочной железы

В эру персонализированной медицины актуальными являются исследования по созданию прогностических моделей, позволяющих оценить риск развития иРМЖ у конкретной женщины за определенный промежуток времени и рекомендовать персонализированные методы скрининга и профилактики.

K. Kerlikowske и соавт. опубликовали результаты своей работы по возможности использования BI-RADS-градации по данным маммографии в качестве прогностического фактора развития иРМЖ (табл. 1). Авторы утверждают, что независимо от методики оценки (врачом или с помощью автоматизированных программ) высокая плотность молочных желез увеличивает риск возникновения иРМЖ в промежутке 6 мес – 5 лет в 5,65 раза (95 % ДИ 3,33–9,60; р <0,001). Однако рентгенологическая плотность молочных желез не всегда является константной и может зависеть от возраста [21].

Таблица 1. Матрица показателей, включенных в прогностические модели изучения риска развития интервального рака молочной железы

Table 1. Matrix of indicators included in prognostic models for studying the risk of development interval breast cancer

N. Dreher и соавт. предложили использовать модель Консорциума по наблюдению за раком молочной железы (BCSC) для прогнозирования развития иРМЖ после прохождения скрининга. Модель BCSC была создана для прогнозирования 5- и 10-летнего риска развития инвазивного РМЖ у здоровых женщин в возрасте от 35 до 74 лет с учетом возраста, роста, массы тела, расы / этнической принадлежности, наличия родственниц, страдающих РМЖ, факта предыдущих биопсий, наличия доброкачественных заболеваний молочных желез, рентгенологической плотности молочных желез, менопаузального статуса, возраста рождения 1-го ребенка. Авторы ретроспективно оценили индивидуальные показатели 339 пациенток с инвазивным РМЖ по шкале BCSC, при этом 113 женщин были отнесены в группу высокого риска по развитию РМЖ, а 226 – в группу низкого риска. У пациенток группы высокого риска вероятность развития иРМЖ в течение года после нормальной скрининговой маммографии была выше (ОШ 6,62; 95 % ДИ 3,28–13,4; p <0,001) [22].

Анализируя данные 1866 женщин с иРМЖ, по результатам проведенного многофакторного анализа, N. Noguchi и соавт. выделили следующие предиктивные факторы развития иРМЖ: высокая рентгенологическая плотность молочной железы (ОШ 2,36; 95 % ДИ 2,14–2,61), клинические проявления (ОШ 3,27; 95 % ДИ 2,53–4,24), семейный анамнез (ОШ 1,17; 95 % ДИ 1,03–1,33), использование заместительной гормональной терапии сроком <6 мес (ОШ 1,52; 95 % ДИ 1,34–1,72). Предлагаемая прогностическая модель позволяет прогнозировать развитие иРМЖ с учетом выявленных предиктивных факторов (AUC 0,6441; 95 % ДИ 0,630–0,658) [23].

Продолжение исследований в области разработки прогностических маркеров с целью определения возраста начала и окончания проведения скрининга, его метода, длительности промежутка между раундами скрининга крайне перспективно. В России аналогов таких исследований в доступной литературе не найдено.

Действия, направленные на снижение распространенности интервального рака молочной железы

В настоящее время известно несколько стратегий, направленных на снижение частоты встречаемости иРМЖ (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика исследований по изучению стратегий, направленных на снижение распространенности интервального рака молочной железы

Table 2. Characteristics of studies investigating strategies to reduce the incidence of interval breast cancer

Примечание. РМЖ – рак молочной железы; иРМЖ – интервальный рак молочной железы; ИИ – искусственный интеллект.

Note. BC – breast cancer; iBC – interval breast cancer; AI – artificial intelligence.

Первая стратегия – проведение качественного регулярного, а не спорадического скрининга. Согласно данным эпидемиологического исследования, в субъектах Российской Федерации доля охвата населения маммографическим скринингом варьирует от 28 до 96,8 % женщин в возрасте 39 лет и старше, прошедших диспансеризацию. Качество проводимого скрининга определяет его результативность в отношении выявления бессимптомного непальпируемого РМЖ, в том числе иРМЖ, что определяет дальнейший прогноз заболевания [24, 25].

Дискутируемыми вопросами являются время начала и окончания скрининга, продолжительность межскринингового интервала. Согласно большинству клинических рекомендаций, скрининг на РМЖ проводится у женщин в возрасте 40–74 лет путем маммографии с межскрининговым интервалом 1–3 года [1].

Результаты опубликованных исследований свидетельствуют о том, что укорочение межскринингового интервала до 1 года приводит к увеличению выявляемости РМЖ, в том числе на ранней стадии, среди женщин 40–49 лет. Напомним, что именно эта возрастная группа женщин попадает в группу риска по иРМЖ. На фоне этого наблюдается рост гипердиагностики и дополнительных затрат на обследование и лечение. Поэтому все чаще говорят о персонализированном скрининге с учетом индивидуальных факторов риска у конкретной женщины.

Изучается возможность использования более чувствительных технологий визуализации при проведении скрининга (цифровой томосинтез молочной железы, МРТ), технологий ИИ в интерпретации изображений, применения дополнительных методов визуализации, таких как ультразвуковое исследование.

Проведение ультразвукового исследования молочных желез в дополнение к скрининговой маммографии позволяет увеличить выявляемость РМЖ, преимущественно у женщин с высокой рентгенологической плотностью молочных желез [29].

Опубликованы результаты метаанализа, в который было включено 10 проспективных исследований за период с января 2013 г. по март 2024 г., с общим объемом выборки более 500 тыс. женщин. Скрининг РМЖ проводили с использованием цифрового томосинтеза молочных желез 205 245 женщинам и путем выполнения цифровой маммографии – 306 476 участницам. Подгрупповой анализ для скринируемых лиц одного региона в одинаковый промежуток времени подтвердил более высокую эффективность томосинтеза в отношении снижения частоты иРМЖ среди скринируемых [30].

Искусственный интеллект использует различные методы скрининга РМЖ, такие как машинное обучение, глубокое обучение и радиомика. ИИ анализирует изображения и обнаруживает новообразования в молочной железе, выполняет сегментацию визуализированных находок, определяет плотность молочной железы и оценивает риск развития РМЖ [37].

В настоящее время технологии ИИ можно использовать для анализа маммограмм, в качестве инструмента предварительного скрининга для исключения некачественных изображений, в качестве альтернативного мнения или поддержки принятия решений для врача [38].

Чувствительность и специфичность ИИ в диагностике РМЖ выше. Что касается длительной эффективности использования ИИ для решения основной задачи скрининга – снижения смертности от РМЖ, на этот вопрос ответят уже начатые клинические исследования [39]. Такие проблемы, как отсутствие стандартизированных наборов данных, потенциальная систематическая ошибка в обучающих данных, необходимость получения разрешения регулирующих органов, ответственность за исследование, препятствуют широкому внедрению ИИ в практическое здравоохранение [33].

Клинико-рентгенологические особенности оккультного рака, выявленного с помощью ИИ:

• неоднородность ткани и высокая плотность молочной железы;
• бессимптомное течение;
• 86,5 % случаев являются инвазивными на момент диагностики, 29,7 % имеют метастазы в подмышечные лимфатические узлы;
• чаще диагностируется среди молодых женщин [35].

Однако, согласно результатам современных исследований, даже с использованием технологий ИИ не удается полностью избежать развития иРМЖ. До 14 % случаев иРМЖ при скрининговой маммографии остаются не визуализированными даже с помощью ИИ-программ [34].

Для оценки влияния скрининговых вмешательств на заболеваемость и смертность необходимы рандомизированные контролируемые испытания или проспективные когортные исследования с более длительным периодом наблюдения [40].

Одним из путей профилактики развития иРМЖ называется гормонопрофилактика. В пилотном прогнозируемом исследовании M. Eriksson и соавт. показали, что среди здоровых женщин, получающих малые дозы тамоксифена с профилактической целью, прогнозируемо снижение числа случаев иРМЖ на 24 % (p <0,01). Данный эффект возможен за счет снижения плотности ткани молочных желез под действием тамоксифена, что было зарегистрировано у 72 % участниц исследования. Биологические механизмы, лежащие в основе реакции плотности молочной железы на тамоксифен, изучены недостаточно. Тамоксифен блокирует ядерные эстрогеновые рецепторы, препятствуя связыванию циркулирующих эстрогенов и инициированию транскрипции, экспрессии генов и пролиферации клеток. В результате тамоксифен уменьшает количество фиброзно-железистой ткани, которая в основном (более чем на 90 %) состоит из стромальной ткани, что отражается на изменении рентгенологической плотности ткани молочных желез [36].

Заключение

Проведенный обзор литературы указывает на то, что иРМЖ представляет собой гетерогенную, сложную для диагностики, иную по биологическому профилю группу РМЖ. Совершенствование качества, доступности скрининга, улучшение алгоритмов интерпретации исследований позволяют снизить долю пропускаемых случаев РМЖ, однако полностью исключить развитие иРМЖ невозможно, что важно учитывать медицинским работникам первичного уровня.

Продолжение работы в области персонализированной медицины с целью прогнозирования риска развития иРМЖ, создания индивидуальных программ профилактики, скрининга с учетом выявленных факторов риска является основным направлением для снижения бремени иРМЖ.

About the authors

Elena V. Kayukova

Author for correspondence.
Email: elena_pochta22@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4682-1811
SPIN-code: 1066-9708
Russian Federation, 39A Gorkogo St., Chita 672000

O. N. Gorbacheva

Email: elena_pochta22@mail.ru
Russian Federation, 104 Leningradskaya St., Chita 672027

References

Supplementary files