Clinical and diagnostic features of lobular breast cancer

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ), наиболее диагностируемый вид рака во всем мире, в 2020 г. составил каждый 8-й диагноз с ошеломляющими 2,3 млн новых случаев и около 685 тыс. смертей. С 2008 г. заболеваемость РМЖ и смертность от него выросли во всем мире более чем на 20 и 14 % соответственно. Прогнозируемый рост заболеваемости к 2040 г. составит >3 млн новых случаев и 1 млн смертей ежегодно.

Среди морфологических вариантов РМЖ инвазивная лобулярная карцинома (invasive lobular carcinoma, ILC) является наиболее распространенным из так называемых особых типов. На ее долю приходится до 15 % всех случаев, с наибольшей частотой у женщин в перименопаузе [1, 2].

К основным клиническим особенностям данной гистологической формы большинство исследователей относят следующие:

1. Обычно проявляется в виде пальпируемого новообразования.
2. Чаще, чем протоковая форма, отличается мультицентричностью и мультифокальностью.
3. Метастатическое поражение обнаруживается в 2 / 3 случаев при установлении диагноза.
4. Ассоциируется с худшим долгосрочным прогнозом и хуже отвечает на химиотерапию, нежели протоковый рак.
5. Отличается более высоким риском поражения обеих молочных желез.
6. Имеет тенденцию к нетипичному распространению (желудочно-кишечный тракт, брюшина, яичники) [3].

Основные факторы риска развития ILC приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Факторы риска развития долькового рака молочной железы

Table 1. Risk factors for lobular breast cancer

Фактор риска Risk factor	Описание Description
Возраст Age	Риск увеличивается с возрастом, большинство диагнозов инвазивной лобулярной карциномы устанавливаются после 55 лет The risk increases with age, with most diagnoses of invasive lobular carcinoma occurring after age 55
Пол Sex	Женщины значительно более склонны к развитию инвазивной лобулярной карциномы, чем мужчины Women are significantly more likely to develop invasive lobular carcinoma than men
Воздействие гормонов The influence of hormones	Раннее менархе, поздняя менопауза и использование заместительной гормональной терапии (особенно комбинированной) увеличивают риск из-за длительного воздействия эстрогенов Early menarche, late menopause, and the use of hormone replacement therapy (especially combination therapy) increase the risk due to prolonged exposure to estrogens
Семейный анамнез Family history	Наличие родственницы I степени родства (матери, сестры, дочери). Некоторые генетические мутации, например в гене E-кадгерина (CDH1) Having a first-degree relative (mother, sister, daughter). Some genetic mutations, such as in the E-cadherin gene (CDH1)
Личная история Personal history	Наличие в анамнезе лобулярной карциномы in situ, атипичной гиперплазии или плотной ткани молочной железы увеличивает риск A history of lobular carcinoma in situ, atypical hyperplasia, or dense breast tissue increases the risk
Факторы образа жизни Lifestyle factors	Ожирение в менопаузе и употребление алкоголя могут незначительно увеличить риск Obesity in menopause and alcohol consumption may slightly increase the risk

 

Преинвазивный дольковый рак (lobular carcinoma in situ, LCIS). Впервые классический вариант LCIS был описан в 1941 г. как морфологический предиктор инфильтративного заболевания дольковой природы.

В большинстве случаев (0,5–3,6 %) LCIS является случайной находкой при трепанобиопсиях и в 0,04–1,20 % случаев – после выполнения пластической операции (редукционная маммопластика) [4].

Профилирование числа копий, секвенирование всего экзома и таргетной панели к большому набору LCIS подтвердили, что это поражение часто клонально связано с другими, более злокачественными, обнаруженными в том же образце (т. е. с преинвазивным протоковым раком (ductal carcinoma in situ, DCIS) и ILC), и внутри LCIS отмечается молекулярная гетерогенность, особенно среди тех поражений, которые клонально связаны с DCIS и / или ILC.

Преинвазивный дольковый рак имеет общие молекулярные характеристики со своим инвазивным аналогом, т. е. у них действительно общее клональное происхождение, и LCIS является необлигатным предшественником инфильтративного заболевания. LCIS следует рассматривать как фактор риска, но как необязательный предшественник инвазивной карциномы молочной железы, имеющий в 8–10 раз больший относительный риск по сравнению с общей популяцией. В случае диагностики атипичной дольковой гиперплазии или LCIS при core-биопсии степень недооценки варьирует от 3 до 17 % в зависимости от соответствия данных лучевой диагностики и морфологического исследования. При классической LCIS коэффициент недооценки составляет около 50 %.

Классификация Всемирной организации здравоохранения выделяет 3 варианта LCIS: классический (classic lobular carcinoma in situ, CLCIS), плеоморфный (pleomorphic lobular carcinoma in situ, PLCIS) и витиеватый, или цветущий (florid lobular carcinoma in situ, FLCIS).

Иммунофенотипически CLCIS положительна по рецепторам эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) и HER2-отрицательна. FLCIS демонстрирует сходный фенотип, хотя иногда может быть HER2-положительной. PLCIS более разнообразна, с меньшей частотой положительной экспрессии гормональных рецепторов и повышенной вероятностью гиперэкспрессии HER2, особенно при апокринном варианте, а также с более высоким пролиферативным индексом.

Естественная история PLCIS и FLCIS до сих пор до конца не изучена, поэтому относительный риск их прогрессирования до выраженного инвазивного заболевания продолжает оставаться неопределенным [2].

Экзомное секвенирование небольшой когорты PLCIS и 2 случаев FLCIS продемонстрировало частые изменения, аналогичные тем, которые наблюдались при классических LCIS и ILC, включая потерю 16q, прирост 1q и мутации в CDH1, PIK3CA, RUNX1 и CBFB. Также отмечалось обогащение мутаций ERBB2 и ERBB3 в 50 % вариантов PLCIS и FLCIS по сравнению с CLCIS. От 50 до 94 % PLCIS и FLCIS являются носителями мутаций ERBB2 или ERBB3.

Наличие общих мутаций между поражениями в пределах конкретного случая позволяет предположить, что PLCIS или FLCIS имеют общее клональное происхождение с CLCIS. Дополнительные мутации в ERBB2 и ERBB3, а также в TP53, CCND1 предполагают, что эти изменения, вероятно, являются движущей силой усиленной цитологической атипии и пролиферативного состояния, наблюдаемых в данных вариантах [2, 3].

Отличить LCIS от низкодифференцированной солидной DCIS может быть сложно, поскольку морфологически они зачастую очень схожи. Именно поэтому в основе морфологического диагноза будет лежать иммуногистохимическое исследование.

Низкодифференцированная солидная DCIS и LCIS могут сосуществовать в пределах одной и той же протоково-дольковой единицы. В этих обстоятельствах дифференциация между ними часто невозможна и следует иметь в виду оба диагноза [4].

Основные характеристики вариантов LCIS представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Основные характеристики и биологическое поведение вариантов дольковой карциномы in situ

Table 2. Main characteristics and biological behavior of lobular carcinoma in situ variants

Классический Classic	Цветущий Florid	Плеоморфный Pleomorphic
Нет макроскопической картины There is no macroscopic picture	–	Микрокальцинаты на маммограммах или новообразование Microcalcifications on mammograms or neoplasm
Мультифокальность в 80 % случаев Multifocality in 80 % of cases	–	Нет мультифокальности No multifocality
Нет микрокальцинатов No microcalcifications	Микрокальцинаты, комедонекрозы Microcalcifications, comedonecrosis	Микрокальцинаты, комедонекрозы Microcalcifications, comedonecrosis
Незначительность генетических поломок Insignificance of genetic defects	–	Выраженность генетических поломок Severity of genetic defects
Низкая митотическая активность клеток Low mitotic activity of cells	Низкая / умеренная митотическая активность клеток Low / moderate mitotic activity of cells	Высокая митотическая активность клеток High mitotic activity of cells
Сопровождается папиллярными новообразованиями, склерозирующим аденозом, атипичной дольковой неоплазией и т. д. Accompanied by papillary neoplasms, sclerosing adenosis, atypical lobular neoplasia, etc.	–	–

 

Тактические подходы в отношении LCIS (рис. 1) определяются различиями подтипа поражения. Морфологические варианты лобулярной неоплазии (плеоморфная и цветущая LCIS) должны подвергаться хирургическому иссечению с обязательным описанием края резекции.

 

Рис. 1. Тактические подходы при преинвазивном дольковом раке [5]

Fig. 1. Tactical approaches for preinvasive lobular cancer [5]

 

В последних исследованиях все чаще обсуждается возможность деэскалации хирургического подхода от открытого иссечения до вакуумной аспирационной биопсии. Однако количество подобных работ еще не позволяет стандартизировать подобный вариант лечения.

Инфильтративный дольковый рак. В соответствии с международной классификацией Всемирной организации здравоохранения инфильтративный дольковый рак можно разделить на следующие морфологические варианты: классический, альвеолярный, плеоморфный, перстневидный, сплошной, гистиоцитоидный и апокриновый. Два последних относятся к самым редким по частоте встречаемости.

Существующие данные о морфопрогностических параллелях свидетельствуют об определенном разнообразии при каждом из вариантов. Так, плеоморфный вариант по течению отличается от классической формы большей агрессивностью и худшей выживаемостью, а апокриновый чаще других положителен по обоим типам стероидных рецепторов. Для гистиоцитоидного типа более характерны ошибки первоначальной лучевой диагностики, поскольку эти новообразования имеют много общего с доброкачественным процессом. Прогностически это относительно благоприятная форма.

Существуют определенные генетические особенности, касающиеся наследственных форм. Мутации зародышевой линии (т. е. патогенные или вероятные патогенные варианты) в BRCA2, CDH1, CHEK2 и PALB2 распространены чаще всего при ILC в возрастной группе моложе 40 лет. При этом CHEK2 был единственным геном, который ассоциировался с лобулярным раком молочной железы in situ.

Высокий риск развития ILC с отношением шансов >4 характерен для носителей мутаций зародышевой линии в CDH1 и BRCA2, умеренный риск (отношение шансов от 2 до 4) – для носителей мутаций зародышевой линии в CHEK2, ATM и PALB2. Мутации зародышевой линии в BRCA1 не были связаны с клинически значимым риском развития заболевания с отношением шансов <2.

Мутации зародышевой линии в CDH1 встречались значительно чаще при инфильтративном дольковом раке по сравнению с протоковой формой инфильтративной болезни. Данный тип мутации в гене CDH1 ответственен за возникновение синдрома наследственного диффузного рака желудка. При этом пожизненный риск развития ILC составляет около 42 % (95 % доверительный интервал 23–68) [6, 7].

Классическая ILC (инфильтративный дольковый рак) обычно демонстрирует люминальный молекулярный фенотип А, при этом около 90 % случаев отличаются высокой положительной реакцией ER, в 60–70 % случаев также отмечается высокая экспрессия PR. Гиперэкспрессия НER2 чаще всего отрицательная, как и амплификация CERBB2. Однако если речь идет о плеоморфном гистологическом варианте, значительная субпопуляция таких случаев не соответствует фенотипу ER / PR+, HER2– и является либо ER / PR–, либо трижды негативной, либо HER2+ [1, 5, 8].

Приобретение мутаций ERBB2 и ERBB3 при ILC связано с повышенным риском рецидива и худшими исходами (в 47 % случаев по существующим данным). MDM4 амплифицируется в 17 % ILC, а исследования in vitro подтвердили, что этот негативный регулятор TP53. Амплификация CDK4 была идентифицирована как маркер неблагоприятного прогностического исхода при ранних стадиях ILC [6, 7, 9–11].

На рис. 2 мы приводим основные молекулярно-биологические характеристики долькового рака.

 

Рис. 2. Основные молекулярно-биологические характеристики инвазивного долькового рака

Fig. 2. Main molecular biological characteristics of invasive lobular cancer

 

Диагностические особенности при инфильтративном дольковом раке. Маммография. Наиболее распространенным маммографическим проявлением ILC бывает шиповидное новообразование без четких контуров. Реже (примерно в 20 % случаев) ILC определяется маммографически как структурная перестройка. И наконец, менее чем в 20 % случаев она проявляется в виде микрокальцинатов.

Стандартное маммографическое исследование в визуализации первичного очага при ILC зачастую связано с увеличением частоты ложноотрицательных результатов. Так, в исследовании D. J. Hilleren и соавт. более чем в 50 % случаев плотность патологического узла была аналогична плотности окружающей паренхимы. А по данным W. A. Berg и соавт., которые специально исследовали эффективность маммографии в зависимости как от плотности опухоли, так и от плотности паренхимы молочной железы, чувствительность исследования составила 34 % для ILC по сравнению с 81 % для IDС. При этом когда рассматривались только пациенты с плотной тканью молочной железы, чувствительность резко снижалась до 11 % для ILC и 60 % для IDC [12, 13].

Касательно маммографии с контрастным усилением опубликовано несколько предварительных исследований, в которых ее диагностическая эффективность в выявлении, правильной идентификации распространенности опухоли и ее мультицентричности не уступает таковой магнитно-резонансной томографии молочной железы. К основным характеристикам визуализации ILC при данном методе исследования авторы относят новообразование овальной или неправильной формы с нечеткими краями и гетерогенным внутренним усилением, что, скорее всего, можно назвать неспецифическим. Однако эти исследования были проведены на ограниченном числе пациентов, и их результаты еще предстоит подтвердить [14, 15].

Ультразвуковой метод. При ультразвуковом исследовании, которое имеет чувствительность 68–98 %, ILC в большинстве случаев (60 %) обнаруживается в виде гипо- или изоэхогенного новообразования неправильной формы с задним акустическим затенением, которое более специфично для ILC, чем для IDC. Реже (примерно в 20 % случаев) ILC проявляется в виде области структурных изменений без сопутствующего новообразования. В 10 % случаев лобулярное новообразование при ультразвуковом исследовании не визуализируется [16–19].

Магнитно-резонансная томография. Магнитно-резонансная томография молочной железы является наиболее чувствительным инструментом для диагностики ILC.

Несколько медицинских обществ, включая Американское общество хирургов молочной железы, Национальную комплексную онкологическую сеть и Европейское общество визуализации молочной железы, рекомендуют ее использование при предоперационном обследовании пациенток, особенно у женщин с плотной молочной железой.

Методика более эффективна, чем маммография и ультразвуковое исследование, для определения размера долькового новообразования и его возможной многоцентричности / очаговости, что позволяет правильно спланировать хирургическое вмешательство.

Магнитно-резонансная томография молочной железы также помогает выявить на ранних стадиях возможные контралатеральные новообразования, которые часто не определяются при ультразвуковом исследовании и маммографии [20–23].

Сравнение методов визуализации инфильтративного долькового рака приведено в табл. 3.

 

Таблица 3. Характеристика методов визуализации при дольковом раке молочной железы

Table 3. Characteristics of imaging methods for lobular breast cancer

Метод Method	Эффективность Efficiency	Польза Benefit	Сильные стороны Strengths	Ограничения Restrictions
Маммография Mammography	Умеренная Moderate	Обнаружение и скрининг Detection and screening	Широкодоступна. Используется для рутинного скрининга. Позволяет выявлять микрокальцинаты, архитектурные искажения и новообразования Widely available. Used for routine screening. Allows detection of microcalcifications, architectural distortions, and neoplasms	Ограниченная чувствительность к инфильтративному дольковому раку из-за плотной ткани молочной железы. Ранние проявления могут быть не видны Limited sensitivity for infiltrating lobular carcinoma due to dense breast tissue. Early manifestations may be undetectable
Ультразвуковое исследование Ultrasound	Умеренная – высокая Moderate – high	Обнаружение и характеристика Detection and characterization	Полезно в качестве дополнительного инструмента к маммографии. Позволяет различать кистозные и солидные новообразования. Обеспечивает визуализацию в режиме реального времени для биопсии Useful as a complementary tool to mammography. Allows differentiation between cystic and solid lesions. Provides real-time visualization for biopsy	Зависит от оператора. Менее эффективно для обнаружения кальцификаций. Не всегда чувствительно к ранним изменениям Operator-dependent. Less effective for detecting calcifications. Not always sensitive to early changes
Магнитно-резонансная томография Magnetic resonance imaging	Высокая High	Обнаружение, стадирование и оценка Detection, staging and evaluation	Высокая чувствительность к инфильтративному дольковому раку. Обеспечивает детальную визуализацию, позволяющую лучше оценить протяженность, размер и мультифокальность опухоли. Полезна для предоперационного планирования и оценки ответа на терапию High sensitivity for infiltrating lobular carcinoma. Provides detailed visualization, allowing better assessment of tumor extent, size, and multifocality. Useful for preoperative planning and assessment of response to therapy	Более высокая стоимость. Меньшая доступность. Может привести к ложноположительным результатам. Может потребоваться дополнительная визуализация. Невыполнима при клаустрофобии Higher cost. Less availability. May lead to false positive results. May require additional imaging. Not feasible for patients with claustrophobia
Маммография с контрастным усилением Contrast-enhanced mammography	Умеренная – высокая Moderate – high	Обнаружение, стадирование и оценка Detection, staging and evaluation	Сочетает в себе преимущества маммографии и контрастного усиления. Улучшает визуализацию сосудов опухоли. Потенциально более низкая стоимость по сравнению с магнитно-резонансной томографией Combines the benefits of mammography and contrast enhancement. Improves visualization of tumor vessels. Potentially lower cost compared to magnetic resonance imaging	Доступность ограничена. Требуется введение контрастного вещества. Возможны аллергические реакции. Более высокая лучевая нагрузка Limited availability. Requires contrast injection. Allergic reactions are possible. Higher radiation exposure

 

Одним из перспективных новых инструментов визуализации является фторэстрадиолпозитронно-эмиссионная томография, которая может обнаружить метастазы гормон-рецептор-положительного инвазивного заболевания, не идентифицированные с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием ¹⁸F-фтордезоксиглюкозы.

Тактические подходы к комбинированному лечению долькового рака аналогичны таковым при протоковом раке и учитывают стадию заболевания на момент диагностики, а также молекулярный подтип новообразования. Однако следует отметить, что хирургические вмешательства у пациентов с ранней стадией ILC остаются менее результативными, чем у пациентов с IDC, из-за более высокой частоты положительного края резекции, что увеличивает частоту повторных операций, зачастую завершающихся мастэктомией.

В то время как более чувствительные инструменты визуализации должны помочь снизить частоту положительных краев резекции, оптимальное предоперационное и хирургическое лечение этого заболевания требует дальнейших исследований [24]. Разработка и совершенствование методов дооперационной визуализации также является абсолютно необходимым компонентом исследований данного заболевания.

About the authors

Irina V. Vysotskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: vysotnaya.irinavic63@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8814-636X

Member of the RSOM Board, MD, PhD, Professor of the Department of Oncology

Russian Federation, Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991

E. A. Kim

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia; N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: vysotnaya.irinavic63@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4893-8770
Russian Federation, Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

D. A. Denchik

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: vysotnaya.irinavic63@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2572-2547
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

I. S. Struts

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia

Email: vysotnaya.irinavic63@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-9443-1244
Russian Federation, Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991

E. A. Golovina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia

Email: vysotnaya.irinavic63@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2987-402X
Russian Federation, Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991

A. V. Shevkunova

Rostov State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: vysotnaya.irinavic63@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-5502-1524
Russian Federation, 29 Nakhichevanskiy Pereulok, Rostov-on-Don 344022

References

Supplementary files