From clinical trials to routine practice: 7-year results of the monarchE randomized clinical trial and experience with the use of abemaciclib in hormone-dependent, HER2-negative, high-risk, early breast cancer

Full Text

Введение

История адъювантной эндокринотерапии (ЭТ) раннего рака молочной железы (РМЖ) насчитывает множество десятилетий, пройдя многоступенчатую эволюцию от 2-летней терапии тамоксифеном до комбинированных режимов с ингибиторами CDK4 / 6 [1–4]. При этом спектр вопросов, касающихся эскалации лечения при гормонозависимом HER2-отрицательном (HR+ HER2–) раннем РМЖ, остается неизменно широким, прежде всего ввиду необходимости четкого понимания критериев высокого риска рецидива [5–8]. Еще в ранних исследованиях по применению адъювантной ЭТ было подмечено, что пациенты с пораженными лимфатическими узлами (ЛУ) имеют наиболее неблагоприятный прогноз и нуждаются в эскалации лечения [5]. Объединенный анализ крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) III фазы TEXT / SOFT показал значимо более высокие показатели отдаленной выживаемости при применении ингибиторов ароматазы с овариальной супрессией (ОС) после химиотерапии у женщин в пременопаузе, имеющих критерии высокого риска рецидива (статус N+, крупные размеры опухоли, III степень злокачественности (G₃), а также высокий индекс пролиферативной активности опухоли (Ki-67)) [9, 10].

При продленном сроке наблюдения (спустя 10 лет и более) за пациентами с ранним HR+ HER2– РМЖ отмечается не только сохранение, но и нарастание доли рецидивов в такие поздние сроки после первичного лечения [11]. Так, у пациентов с N1-статусом отмечен рост доли рецидивов от 19 % (при 10-летнем периоде наблюдения) до 31 % (к 20 годам наблюдения), а у больных с массивным поражением ЛУ (статус N2–3) – от 36 до 52 % [5–8]. По-видимому, именно пациенты с пораженными ЛУ и составляют основной пул пациентов группы высокого риска рецидива как в ранние, так и в поздние сроки после первичного лечения, что требует максимальной эскалации не только химиотерапевтического компонента лечения, но и ЭТ, что и явилось ключевой научной идеей в РКИ III фазы monarchE [4, 11–13].

Механизмы противоопухолевой активности ингибиторов CDK4 / 6 при раннем РМЖ многогранны: с одной стороны, снижение риска рецидива заболевания за счет ингибирования комплекса циклинзависимой киназы 4-го типа и циклина D в уже существующих микрометастазах, которые не были элиминированы предшествующим неоадъювантным или адъювантным системным лечением, позволяет предотвратить их активный рост и переход в макрометастатическую форму заболевания [4], с другой – запуск процессов репликативного старения и апоптоза приводит к глубоким функциональным и органическим изменениям в опухолевом пуле как микрометастазов, так и «спящих» опухолевых клеток (dormant tumor cells) [4, 14, 15]. Кроме того, стареющая опухолевая клетка становится прекрасной мишенью для иммунокомпетентных клеток, поскольку модулирует иммунный ответ за счет продукции особых химических агентов (факторов роста, протеаз, цито- и хемокинов), повышения экспрессии антигенов гистосовместимости и продукции провоспалительных цитокинов IL-2 в опухолевом микроокружении, а также благодаря перераспределению классов иммунокомпетентных клеток (снижению числа Т-reg-лимфоцитов и увеличению количества Т-эффекторных клеток) [4, 16, 17].

Рандомизированное клиническое исследование monarchE и его обновленные 7-летние результаты

В открытое РКИ III фазы monarchE было включено 5637 пациентов (женщин и мужчин в возрасте от 18 лет и старше) с HR+ HER2– РМЖ II–III стадий с высоким риском рецидива, которые после законченного локального лечения (радикальной операции с лучевой терапией (ЛТ) или без нее), неоадъювантной или адъювантной химиотерапии были рандомизированы в 2 группы: 1) комбинированная ЭТ с абемациклибом 150 мг 2 раза в день 2 года; 2) только стандартная ЭТ без ингибитора CDK4 / 6. В качестве адъювантной ЭТ в течение 5–10 лет пациенты получали ингибиторы ароматазы или тамоксифен с ОС либо без нее (рис. 1) [11–13, 18].

 

Рис. 1. Дизайн и ключевые точки рандомизированного клинического исследования monarchE

Fig. 1. Design and key points of the randomized clinical trial monarchE

 

Критерием включения в исследование monarchE было наличие поражения ≥4 ЛУ (статус N2–3; около 60 % пациентов) либо поражения от 1 до 3 ЛУ (статус N1) в сочетании с дополнительным фактором риска рецидива (размер опухоли ≥5 см, степень злокачественности G₃, Ki-67 ≥20 %). Медиана возраста пациентов в исследовании составила 51 год (12,6 % пациентов были моложе 40 лет). Проведенное лечение включало радикальную операцию (у всех пациентов), ЛТ (у 95,4 % пациентов), неоадъювантную или адъювантную химиотерапию – в 37 и 58,3 % случаев соответственно. Адъювантная ЭТ проводилась ингибиторами ароматазы (68,3 % пациентов) с ОС у 14,2 % женщин либо тамоксифеном (31,4 % пациентов) с ОС у 7,6 % женщин [11–13, 18].

Продленные 7-летние результаты РКИ monarchE были представлены в 2025 г. на конгрессе ESMO [19]. При медиане срока наблюдения 76,2 мес значимое преимущество комбинированной ЭТ с абемациклибом было подтверждено как в отношении снижения риска развития инвазивного рецидива и отдаленных метастазов, так и в отношении общей выживаемости (ОВ).

В общей популяции пациентов (когорта 1 + 2) показатели 7-летней выживаемости без инвазивного рецидива (ВБИЗ) достигли 77,4 % (при добавлении абемациклиба) против 70,9 % (ЭТ без ингибитора CDK4 / 6), снижение риска рецидива составило –27 % в пользу комбинированной ЭТ (отношение рисков (ОР) 0,734; p <0,0001) (рис. 2) [19].

 

Рис. 2. Показатели выживаемости без инвазивного рецидива в рандомизированном клиническом исследовании monarchE в общей популяции при медиане срока наблюдения 76,2 мес [19]

Fig. 2. Invasive recurrence-free survival rates in the monarchE randomized clinical trial in general population with a median follow-up of 76.2 months [19]

 

Аналогичное преимущество было продемонстрировано и в отношении снижения риска отдаленного метастазирования на 26 % и значимого увеличения показателей 7-летней выживаемости без отдаленных метастазов (ВБОМ) при включении абемациклиба в адъювантный режим лечения пациентов (ОР 0,746; p <0,0001) (рис. 3) [19].

 

Рис. 3. Показатели выживаемости без отдаленных метастазов в рандомизированном клиническом исследовании monarchE в общей популяции при медиане срока наблюдения 76,2 мес [19]

Fig. 3. Distant metastasis-free survival rates in the monarchE randomized clinical trial in general population with a median follow-up of 76.2 months [19]

 

В 2025 г. впервые было продемонстрировано статистически значимое преимущество абемациклиба, заключавшееся в снижении риска смерти на 16 % и увеличении показателей 7-летней ОВ (86,8 % против 85 %) в общей популяции пациентов (ОР 0,842; p = 0,0273 (рис. 4) [19].

 

Рис. 4. Показатели общей выживаемости в рандомизированном клиническом исследовании monarchE в общей популяции при медиане срока наблюдения 76,2 мес [19]

Fig. 4. Overall survival rates in the monarchE randomized clinical trial in general population with a median follow-up of 76.2 months [19]

 

Особым интересом в исследовании был дополнительный анализ когорты 1 (91 % пациентов в исследовании), имеющей анатомический риск рецидива, а именно поражение ≥4 ЛУ либо статус N1 в сочетании с G₃ или размером опухоли ≥5 см, вне зависимости от уровня Ki-67 [19]. В данной когорте преимущество от добавления абемациклиба к ЭТ было еще более значимым: снижение риска инвазивного рецидива достигло 27,4 % (абсолютное преимущество в 7-летней ВБИЗ ▲6,9 %, p <0,0001), снижение риска отдаленного метастазирования – 26,4 % (абсолютное преимущество в 7-летней ВБОМ ▲5,5 %, p <0,0001), а снижение риска смерти – 16,5 % (абсолютное преимущество в 7-летней ОВ ▲2 %, p = 0,0239) (рис. 5–7) [19].

 

Рис. 5. Показатели выживаемости без инвазивного рецидива в рандомизированном клиническом исследовании monarchE в когорте 1 при медиане срока наблюдения 76,2 мес [19]

Fig. 5. Invasive recurrence-free survival rates in the monarchE randomized clinical trial in cohort 1 with a median follow-up of 76.2 months [19]

 

Рис. 6. Показатели выживаемости без отдаленных метастазов в рандомизированном клиническом исследовании monarchE в когорте 1 при медиане срока наблюдения 76,2 мес [19]

Fig. 6. Distant metastasis-free survival rates in the monarchE randomized clinical trial on cohort 1 with a median follow-up of 76.2 months [19]

 

Рис. 7. Показатели общей выживаемости в рандомизированном клиническом исследовании monarchE в когорте 1 при медиане срока наблюдения 76,2 мес [19]

Fig. 7. Overall survival rates in the monarchE randomized clinical trial in cohort 1 with a median follow-up of 76.2 months [19]

 

Следует отдельно подчеркнуть, что авторами исследования была выделена подгруппа пациентов-«суперответчиков», у которых преимущество комбинированной ЭТ с абемациклибом было максимально значимым и достоверным: пациенты с анатомическим риском рецидива (когорта 1) с высокими показателями Ki-67 (≥20 %). В данной клинической ситуации преимущество от добавления ингибитора CDK4 / 6 становится безапелляционным: 7-летняя ВБИЗ – 75,5 % против 68,1 %, ▲7,4 %, ОР 0,677, p <0,00001; 7-летняя ВБОМ – 77,8 % против 71,3 %, ▲7,4 %, ОР 0,682, p <0,00005; 7-летняя ОВ – 85 % против 80,3 %, ▲4,7 %, ОР 0,718, p = 0,00457 [19].

Анализ безопасности лечения в отдаленном периоде наблюдения не показал значимых различий между основной группой лечения с абемациклибом и группой контроля по всем ключевым показателям, в том числе и по числу возникших вторых опухолей [19].

Таким образом, отдаленные 7-летние результаты исследования monarchE упрочили позицию абемациклиба, как важнейшего патогенетического компонента эскалации лечения пациентов группы высокого риска рецидива не только в отношении значимого снижения риска прогрессирования (в том числе и отдаленного), но и в отношении значимого снижения риска смерти, что подтверждает целесообразность более широкого применения комбинированной ЭТ с абемациклибом в рутинной практике.

Опыт адъювантной терапии абемациклибом в рутинной практике

Нами проанализированы собственные результаты адъювантной терапии абемациклибом в рутинной практике с июля 2022 г. по сентябрь 2025 г., в анализ включены 64 женщины, получившие не менее 1 полного цикла терапии абемациклибом. Были проанализированы клинико-морфологические характеристики, ставшие критериями для эскалации ЭТ, показатели выживаемости и безопасности; результаты нашего анализа были сопоставлены с данными РКИ monarchE (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристики российских пациенток, получивших адъювантную терапию абемациклибом в рутинной практике, и основной когорты больных в рандомизированном клиническом исследовании monarchE (непрямое сравнение) [11–13, 18, 19]

Table 1. Characteristics of Russian patients received adjuvant therapy with abemaciclib in routine practice and the main cohort of patients in the randomized clinical trial monarchE (indirect comparison) [11–13, 18, 19]

Показатель Parameter	Когорта российских пациенток, получавших адъювантную терапию абемациклибом в рутинной практике, n = 64 Cohort of Russian patients received adjuvant abemaciclib therapy in routine practice, n = 64	Исследование monarchE, группа абемациклиба, n = 2808 monarchE trial, abemaciclib group, n = 2808
Возраст, лет, %: Age, years, %: ≤40 41–64 ≥65 Медиана возраста Median age	28 59 13 49 (28–80)	15,0 69,4 15,6 51 (23–89)
Менопаузальный статус, %: Menopausal status, %: пременопауза premenopause менопауза menopause	48   52	43,5   56,5
Хирургическое лечение, %: Surgical treatment, %: радикальная операция radical surgery радикальная мастэктомия с реконструкцией или без нее radical mastectomy with or without reconstruction органосохраняющее лечение organ-preserving treatment аксиллярная лимфодиссекция axillary lymph node dissection	100   62,5       37,5   100	НД ND НД ND     НД ND НД ND
Предшествующая лекарственная терапия, %: Previous drug therapy, %: неоадъювантная химиотерапия neoadjuvant chemotherapy адъювантная химиотерапия adjuvant chemotherapy неоадъювантная эндокринотерапия neoadjuvant endocrine therapy	62,5   32,9   4,6	37,0   58,5   4,5
Статус лимфатических узлов, %: Lymph node status, %: N0 N1 N2–3	0 34,4 65,6	0,2 39,9 59,8
Размер первичной опухоли (pT / ypT) (см), %: Primary tumor size (pT / ypT) (sm), %: T1 (<2,0) T2 (2–5) T3–4 (≥5)	7,8 59,4 32,8	27,8 48,8 21,7
Уровень Ki-67 в опухоли, %: Ki-67 level in tumor, %: <20 % ≥20 % нет оценки not assessed	35,9 64,1 0	33,9 44,9 21,1
Статус рецепторов прогестерона, %: Progesterone receptors status, %: положительный positive отрицательный negative	90,6   8,4	86,2   10,6
Степень злокачественности опухоли, %: Tumor grade, %: G1–2 G3	56,3 33,7	56,3 38,8
Гистологический тип рака, %: Histological type of cancer, %: протоковый ductal дольковый lobular другой other	64,0   23,6   12,5	НД ND НД ND НД ND

Примечание. Здесь и в табл. 2: НД – нет данных.

Note. Here and in table 2: ND – no data.

 

Клинико-морфологические характеристики пациенток и критерии для назначения абемациклиба. Возраст российских пациенток, получивших лечение абемациклибом в рутинной практике, составил 28–80 лет, медиана – 49 лет, распределение по возрасту было следующим: 40 лет и моложе – 28 % пациенток, 41–64 года – 59 %, 65 лет и старше – 13 %. Доли женщин в пременопаузе и в менопаузе не различались (48 и 52 % соответственно).

Все российские пациентки, получившие адъювантную терапию абемациклибом в рутинной практике, имели критерии высокого риска рецидива (морфологически подтвержденные макрометастазы в ≥4 аксиллярных ЛУ либо поражение 1–3 ЛУ + дополнительные критерии риска (крупный размер опухоли или степень злокачественности G₃)), что послужило основанием для тщательного первичного стадирования. Компьютерная томография грудной, брюшной полости и малого таза с контрастированием была выполнена всем пациенткам, дополнительно в 40 (62,5 %) случаях была выполнена позитронно-эмиссионная томография в сочетании с компьютерной томографией. Во всех случаях было исключено отдаленное метастазирование опухоли.

Радикальное хирургическое лечение было выполнено всем нашим пациенткам (радикальная мастэктомия с реконструкцией или без нее – 42 (62,5 %) пациенткам, органосохраняющее лечение – 22 (37,5 %)). Всем пациенткам в нашем исследовании проведена аксиллярная лимфодиссекция (с биопсией сторожевого ЛУ или без нее либо с таргетной лимфодиссекцией) в связи с выявленным макрометастатическим поражением регионарных ЛУ.

Предшествующее лекарственное лечение в популяции наших больных включало неоадъювантную либо адъювантную химиотерапию (в 40 (62,5 %) и 21 (32,9 %) случае соответственно). У 3 (4,6 %) женщин в возрасте ≥75 лет абемациклиб был назначен после неоадъювантной ЭТ и хирургического лечения.

Размер первичной опухоли у большинства российских пациенток превышал 2,0 см: до 5,0 см – у 38 (59,4 %), ≥5,0 см – у 21 (32,8 %) женщины. При морфологическом исследовании поражение ≥4 ЛУ имели 42 (65,6 %) пациентки, статус N1 был установлен у 22 (34,4 %) женщин. Преобладающим гистологическим типом опухоли был протоковый рак (39 (64 % случаев)), дольковый рак обнаружен у 15 (23,6 %) пациенток, другие типы инвазивного рака выявлены в 8 (12,5 %) случаях. Экспрессия рецепторов эстрогенов (estrogen receptors, ER) у всех пациенток была положительной и составляла >50 %, статус рецепторов прогестерона (progesterone receptors, PR) был положительным у 58 (90,6 %) пациенток. Высокий уровень Ki-67 (≥20 %) в опухоли был установлен в 23 (64,1 %) случаях. Степень злокачественности РМЖ соответствовала G_1–2 и G₃ у 36 (56,3 %) и 28 (33,7 %) пациенток соответственно.

При непрямом сравнении наших данных и характеристик пациентов в РКИ monarchE следует отметить более неблагоприятные клинико-морфологические характеристики у российских пациенток (см. табл. 1). Молодой возраст, крупные размеры новообразования, а также факторы агрессивности опухоли (высокий уровень Ki-67 и степень злокачественности G₃) преобладали у российских пациенток, что послужило основанием для назначения неоадъювантной химиотерапии в большинстве случаев и выполнения в дальнейшем агрессивного хирургического лечения.

При оценке режимов адъювантной ЭТ было отмечено, что все наши пациентки, получившие адъювантную терапию абемациклибом в рутинной практике, имели критерии высокого риска рецидива и получали ингибиторы ароматазы параллельно с приемом ингибитора CDK4 / 6 (в пременопаузе – все с ОС), в то время как в РКИ monarchE 30,7 % пациентов получали тамоксифен (в 6,9 % случаев – с ОС), ингибиторы ароматазы использованы в 69,1 % случаев (с ОС – в 14,7 %) (табл. 2). Кроме того, с целью снижения риска развития остеопороза и костного метастазирования всем нашим пациенткам параллельно с ЭТ была назначена терапия остеомодифицирующими агентами (бисфосфонаты, препараты кальция и витамин D₃).

 

Таблица 2. Режимы адъювантной эндокринотерапии у российских пациенток, получивших абемациклиб в рутинной практике, и в рандомизированном клиническом исследовании monarchE (непрямое сравнение) [11–13, 18, 19], %

Table 2. Adjuvant endocrine therapy regimens in Russian patients who received abemaciclib in routine practice and in the randomized clinical trial monarchE (indirect comparison) [11–13, 18, 19], %

Режим адъювантной эндокринотерапии Adjuvant endocrine therapy regimen	Когорта российских пациенток, получавших адъювантную терапию абемациклибом в рутинной практике, n = 64 Cohort of Russian patients received adjuvant abemaciclib therapy in routine practice, n = 64	Исследование monarchE, группа абемациклиба, n = 2808 monarchE trial, abemaciclib group, n = 2808
Тамоксифен Tamoxifen Тамоксифен + овариальная супрессия Tamoxifen + ovarian suppression Торемифен Toremifene	–   0   –	30,7   6,9   0,2
Ингибиторы ароматазы Aromatase inhibitors Ингибиторы ароматазы + овариальная супрессия Aromatase inhibitors + ovarian suppression	100   48	69,1   14,7
Остеомодифицирующие агенты (бисфосфонаты, препараты кальция, витамин D3) Osteomodifying agents (bisphosphonates, calcium supplements, vitamin D3)	100	13,9

 

Эффективность и безопасность лечения. Любые нежелательные явления на фоне терапии абемациклибом в нашей рутинной практике были отмечены у 57 (89 %) из 64 пациенток, наиболее частой была диарея (любой степени – 80 %, III степени – 5 (7,8 %) случаев). Тромбоэмболические осложнения отсутствовали, в 1 (1,6 %) случае при компьютерной томографии на старте лечения абемациклибом зарегистрирована интерстициальная болезнь легких I степени, проявления которой купировались полностью после завершения 2-летней терапии абемациклибом.

Редукция дозы в нашем исследовании потребовалась 11 (20 %) больным, 2 (2,9 %) пациентки прекратили терапию абемациклибом на старте лечения из-за диареи III степени в 2022 г. Следует отметить, что с 2024 г. пациентки стали получать абемациклиб с постепенным наращиванием дозы: в 1-й месяц терапии – 150 мг 1 раз в день, далее, со 2-го месяца терапии, – 150 мг 2 раза в день, что позволило существенно снизить частоту развития диареи всех степеней, особенно тяжелой. Как результат, частота редукции дозы и отмены терапии по причине токсичности была минимальна среди наших пациенток.

При непрямом сравнении наших данных с результатами РКИ monarchE хочется отметить схожий и управляемый профиль безопасности лечения ингибитором CDK4 / 6 у больных ранним РМЖ (табл. 3).

 

Таблица 3. Безопасность терапии абемациклибом у российских пациенток в рутинной практике и в рандомизированном клиническом исследовании monarchE (непрямое сравнение) [11–13, 18, 19], %

Table 3. Safety of abemaciclib therapy in Russian patients in routine practice and in the randomized clinical trial monarchE (indirect comparison) [11–13, 18, 19], %

Показатель Parameter	Когорта российских пациенток, получавших адъювантную терапию абемациклибом в рутинной практикe, n = 64 Cohort of Russian patients received adjuvant abemaciclib therapy in routine practice, n = 64	Исследование monarchE, группа абемациклиба, n = 2808 monarchE trial, abemaciclib group, n = 2808
Нежелательные явления (все степени) Adverse events (all grades)	89,0	98,4
Наиболее частое нежелательное явление: диарея (все степени / III степень) The most common adverse event: diarrhea (all grades / grade 3)	80,0 / 7,8	82,6 / 7,7
Нежелательные явления особого интереса: Adverse events of special interest: венозная тромбоэмболия venous thromboembolism легочная тромбоэмболия pulmonary thromboembolism интерстициальная болезнь легких interstitial lung disease	0   0   1,6	2,4   0,9   2,9
Редукция дозы абемациклиба Abemaciclib dose reduction	20,0	41,2
Досрочное прекращение терапии из-за нежелательных явлений Early discontinuation of therapy due to adverse events	3,1	16,6

 

На момент финализации оценки наших данных (сентябрь 2025 г.) 18 больных завершили 2-летний прием абемациклиба, у 44 женщин в настоящее время терапия продолжается. Все пациентки находятся на активном динамическом наблюдении, признаков прогрессирования опухолевого процесса (местного или отдаленного) не выявлено ни в одном случае. Все пациентки живы, сохраняют хорошее качество жизни и социальную активность.

Клинический случай 1

Пациентка А., 42 лет. Первичное обращение – сентябрь 2021 г.

Анамнез заболевания: за 7 мес до обращения к онкологу пациентка родила второго ребенка, после родоразрешения отметила уплотнение и увеличение в размерах правой молочной железы, наблюдалась у акушера-гинеколога по месту жительства с диагнозом «лактационный мастит справа». Проводимая консервативная терапия (компрессы, спазмолитики) не оказала эффекта, в связи с чем пациентка обратилась на консультацию к онкологу. Лактация прекращена.

При обследовании (магнитно-резонансная томография, маммография, ультразвуковое исследование молочных желез) выявлен рак правой молочной железы cT4dN3M0 (инвазивный протоковый рак G₃, ER – 8 баллов, PR – 6 баллов, HER2 – 0, Ki-67 – 45 %), местастазы в аксиллярные и подключичные ЛУ справа (верифицированы).

При дообследовании по данным позитронно-эмиссионной томографии в сочетании с компьютерной томографией признаков системного прогрессирования не обнаружено.

При медико-генетическом консультировании (секвенирование нового поколения) патогенных герминальных мутаций генов BRCA1 / 2 не выявлено.

I этап лечения: неоадъювантная химиотерапия по схеме: 4 цикла ddAC → 12 еженедельных введений паклитаксела 80 мг / м² с первичной профилактикой препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, с частичным ответом (рис. 8).

 

Рис. 8. Локальный статус пациентки A. перед началом неоадъювантной химиотерапии (а) и после ее окончания, перед операцией (б)

Fig. 8. Local status of patient A. before the start of neoadjuvant chemotherapy (a) and after its completion, before surgery (б)

 

II этап лечения: радикальная мастэктомия справа с сохранением грудных мышц.

Плановое морфологическое исследование: на фоне фиброза и дистрофических изменений в ткани молочной железы на площади 5 × 4 см определяются комплексы неинвазивного протокового рака (протоковая карцинома in situ, G₃), в 9 из 18 ЛУ регионарной клетчатки – метастазы РМЖ. В 4 аксиллярных ЛУ – признаки полного лечебного патоморфоза (pCR), в 3 аксиллярных и 2 подключичных ЛУ – признаки выраженного лечебного патоморфоза III степени. Класс остаточной опухолевой нагрузки – RCB III. Иммуногистохимическое исследование (ЛУ): ER – 7 баллов, PR – 5 баллов, HER2 – 1+, Ki-67 – 10 %.

Этапы адъювантного лечения:

• ЛТ на грудную стенку и зоны лимфооттока;
• ЭТ ингибиторами ароматазы (летрозол 2,5 мг + ОС гозерелином 3,6 мг 1 раз в 28 дней), начата параллельно с ЛТ;
• после окончания ЛТ – прием абемациклиба 150 мг 2 раза в день в течение 2 лет;
• остеомодифицирующие агенты: золедроновая кислота 4 мг 1 раз в 6 мес, препараты кальция 1,0 г / сут и витамин D₃ 1000 МЕ / сут.

Переносимость лечения удовлетворительная, отмечена диарея I степени в первые 2 мес лечения абемациклибом (сообщение о нежелательном явлении репортировано согласно законодательству Российской Федерации, № RU-23–122-IN), нежелательное явление купировалось самостоятельно. Терапия абемациклибом в течение 2 лет закончена без редукции дозы.

Статус на сентябрь 2025 г.: признаков прогрессирования заболевания нет, пациентка продолжает адъювантную ЭТ ингибиторами ароматазы (планируется продленный режим, 8 лет) на фоне ОС, планируется отсроченная реконструкция правой молочной железы.

Клинический случай 2

Пациентка B., 31 года. Первичное обращение – сентябрь 2024 г.

Анамнез заболевания: на фоне беременности (на сроке 28 нед) пациентка самостоятельно обнаружила опухоль в правой молочной железе, при дообследовании верифицирован рак левой молочной железы cT2N1M0.

При комплексном обследовании по данным рентгенографии грудной клетки и маммографии с абдоминальной защитой, ультразвукового исследования брюшной полости и малого таза признаков метастатического поражения не обнаружено. При медико-генетическом консультировании (секвенирование нового поколения) значимых герминальных мутаций генов BRCA1 / 2, PALB2, TP53, PTEN не выявлено.

При биопсии: инвазивный рак неспецифического типа G₃, люминальный В подтип (ER – 8 баллов, PR – 6 баллов, HER2 – 0, Ki-67 – 90 %), статус N1 подтвержден при тонкоигольной аспирационной биопсии аксиллярного ЛУ.

В опухоль и ЛУ установлены титановые маркеры.

I этап лечения: неоадъювантная химиотерапия (на фоне беременности) по схеме: ddAC, каждые 2 нед, 4 цикла (до 36 нед), с первичной профилактикой препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Родоразрешение на 38-й неделе (здоровый мальчик), подавление лактации.

После родоразрешения выполнена позитронно-эмиссионная томография в сочетании с компьютерной томографией (признаков отдаленного прогрессирования не выявлено), продолжена неоадъювантная химиотерапия – 12 еженедельных введений паклитаксела 80 мг / м². Эффект лечения – полный клинико-рентгенологический ответ (рис. 9).

 

Рис. 9. Локальный статус пациентки B. после окончания неоадъювантной химиотерапии

Fig. 9. Local status of patient B. after completion of neoadjuvant chemotherapy

 

II этап лечения: радикальная резекция правой молочной железы в онкопластическом варианте с таргетной лимфодиссекцией. В 2 из 4 таргетных сигнальных ЛУ, включая маркированный, выявлены макрометастазы, в связи с чем выполнена аксиллярная лимфодиссекция + симметризирующая органосохраняющая операция слева (рис. 10).

 

Рис. 10. Этапы хирургического лечения пациентки B.: а – предоперационная разметка; б – удаление сектора правой молочной железы, опухоль маркирована якорной иглой; в – рентген-контроль удаленного сектора (визуализация опухолевого ложа с меткой и якорной иглой); г – рентген-контроль сигнальных лимфатических узлов после таргетной лимфодиссекции (визуализация маркированного лимфатического узла); д – макропрепарат таргетных лимфатических узлов (визуализация маркированного лимфатического узла)

Fig. 10. Stages of surgical treatment of patient B.: a – preoperative marking; б – removal of a sector of the right breast, the tumor is marked with an anchor needle; в – X-ray control of the removed sector (visualization of the tumor bed with a mark and an anchor needle); г – X-ray control of sentinel lymph nodes after targeted lymph node dissection (visualization of the marked lymph node); д – gross specimen of the targeted lymph nodes (visualization of the marked lymph node)

 

Патоморфологическое исследование: ypT0N2, RCB III, в молочной железе признаки полного лечебного патоморфоза. В 5 из 15 аксиллярных ЛУ – макрометастазы РМЖ. Иммуногистохимическое исследование (ЛУ): ER – 8 баллов, PR – 8 баллов, HER2 – 0, Ki-67 – 5 %.

Локальный статус пациентки после операции (5-е сутки) наглядно представлен на рис. 11.

 

Рис. 11. Локальный статус пациентки B. после операции (5-е сутки)

Fig. 11. Local status of patient B. after surgery (fifth day)

 

Этапы адъювантного лечения:

• адъювантная ЛТ на правую молочную железу и зоны лимфооттока;
• адъювантная ЭТ: летрозол + ОС (начата параллельно с ЛТ), планируется продленный режим 7–8 лет;
• абемациклиб 150 мг 2 раза в день (начат после окончания адъювантной ЛТ), планируется прием в течение 2 лет. Переносится без осложнений;
• остеомодифицирующие агенты: золедроновая кислота 4 мг 1 раз в 6 мес, препараты кальция 1,0 г / cут и витамин D₃ 1000 МЕ / сут.

Статус на сентябрь 2025 г.: пациентка продолжает адъювантную ЭТ по намеченному плану, сохраняет высокое качество жизни на фоне проводимого лечения.

Заключение

Современный персонализированный подход к лечению раннего HR+ HER2– РМЖ требует аккуратной оценки факторов риска развития рецидива и, при необходимости, интенсификации адъювантного лечения. Ключевым патогенетическим вариантом системной терапии при люминальных карциномах является ЭТ; при этом включение ингибиторов CDK4 / 6 в комбинированные режимы лечения наиболее оправданно прежде всего у пациентов с высоким риском рецидива. Семилетние результаты РКИ monarchE по оценке эффективности и безопасности адъювантной ЭТ с абемациклибом подтвердили научную и практико-ориентированную ценность эскалации лечения у пациентов с пораженными ЛУ; убедительное преимущество ингибитора CDK4 / 6, выразившееся в снижении риска развития инвазивного рецидива и отдаленного метастазирования, транслировалось и в значимое увеличение показателей ОВ. Наш клинический опыт использования абемациклиба в адъювантных режимах лечения подтвердил его высокую эффективность, безопасность и сохранение качества жизни пациентов на протяжении всего лечения.

About the authors

Irina V. Kolyadina

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia; V. I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: irinakolyadina@yandex.com
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802

Member of the RSOM Board, MD, PhD, Leading Researcher, Professor of the Department of Oncology and Palliative Medicine, Member of the ESMO, ASCO

Russian Federation, Build. 1, 2 / 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993; 4 Akademika Oparina St., Moscow 117997

S. V. Khokhlova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia; V. I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: irinakolyadina@yandex.com
ORCID iD: 0000-0002-4597-172X
Russian Federation, Build. 1, 2 / 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993; 4 Akademika Oparina St., Moscow 117997

Yu. V. Bikeev

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia; V. I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: irinakolyadina@yandex.com
ORCID iD: 0009-0000-3757-5025
Russian Federation, Build. 1, 2 / 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993; 4 Akademika Oparina St., Moscow 117997

N. A. Zaytsev

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia; V. I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: irinakolyadina@yandex.com
ORCID iD: 0000-0002-7303-7213
Russian Federation, Build. 1, 2 / 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993; 4 Akademika Oparina St., Moscow 117997

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia; V. I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: irinakolyadina@yandex.com
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Vice-Rector of Academic Affairs and International Cooperation, Head of the Department of Oncology

Russian Federation, Build. 1, 2 / 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993; 4 Akademika Oparina St., Moscow 117997

References

Supplementary files