Prognostic factors in early-stage ovarian cancer

Full Text

Введение

Рак яичников (РЯ) продолжает оставаться одной из наиболее значимых проблем современной онкогинекологии, занимая 1-е место по смертности среди злокачественных опухолей женской репродуктивной системы. Несмотря на достижения в лечении РЯ, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) при распространенных формах остается неудовлетворительной, тогда как при I–II стадиях достигает 80–95 % [1]. Однако, несмотря на относительно высокие показатели 5-летней ОВ, сохраняется значительная частота рецидивов, достигающая 20–30 % [1–4]. Это, а также существенные различия в исходах диктуют необходимость углубленного изучения факторов прогноза при РЯ ранних стадий.

Существующие протоколы лечения демонстрируют противоречия в вопросах определения оптимального объема хирургического вмешательства и показаний к адъювантной терапии на ранних стадиях заболевания. Кроме того, современные подходы к персонализации лечения актуализируют потребность в разработке точных критериев определения риска, что позволит оптимизировать лечебную стратегию и улучшить отдаленные результаты лечения [1–6].

Цель исследования – оценка значимости клинико-морфологических характеристик для прогнозирования исхода РЯ ранних стадий.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ данных 209 больных РЯ I–II стадий, получавших лечение в Научно-исследовательском институте клинической онкологии им. Н. Н. Трапезникова в период с 1990 по 2019 г. Самой молодой пациентке, включенной в исследование, было 20 лет, самой пожилой – 80 лет, медиана возраста пациенток составила 50,1 года. Наиболее многочисленной была возрастная группа 41–50 лет (59 (28,2 %) пациенток). Группы 51–60 и 61–70 лет были практически одинаковы по численности – 46 (22,0 %) и 47 (22,5 %) пациенток соответственно. Возрастная группа 20–30 лет включала 14 (6,7 %) пациенток, а категория 31–40 лет – 31 (14,8 %). Определение стадии РЯ у пациенток, получавших хирургическое лечение как в качестве самостоятельного метода, так и в комбинации с другими видами терапии, проводилось в соответствии с международными стандартами: системой TNM и классификацией FIGO. Для точного установления стадии заболевания был выполнен тщательный анализ медицинской документации, включая детальное изучение протоколов операций и результатов послеоперационного гистологического исследования. В работе использовались актуальные на момент исследования 8-я редакция системы TNM (UICC, 2016) и соответствующая ей классификация FIGO (2016), что обеспечило соответствие современным международным стандартам стадирования.

Распределение больных РЯ I–II стадий в зависимости от стадии заболевания по классификации TNM 8-го пересмотра (UICC, 2016) представлено в табл. 1.

 

Таблица 1. Распределение больных раком яичников, включенных в исследование, в зависимости от стадии по классификации TNM 8-го пересмотра (UICC, 2016), n (%)

Table 1. Distribution of patients with ovarian cancer included in the study, depending on the stage according to the TNM classification of the 8^th revision (UICC, 2016), n (%)

Стадия Stage
Т1аNxM0	Т1аN0M0	Т1bNxM0	Т1bN0M0	Т1с1NxM0	Т1с1N0M0	Т1с2NхM0
46 (22,0)	1 (0,5)	11 (5,3)	1 (0,5)	22 (10,5)	2 (1,0)	13 (6,2)
Стадия Stage
Т1с2N0M0	Т1с3NxM0	Т1с3N0M0	Т2аNхM0	T2аN0M0	T2bNxM0	T2bN0M0
2 (1,0)	14 (6,7)	7 (3,3)	11 (5,3)	2 (1,0)	72 (34,4)	5 (2,4)

 

Результаты послеоперационного гистологического исследования проанализированы у всех 209 больных РЯ (табл. 2). У большинства (n = 92 (44,0 %)) пациенток выявлен серозный рак, у 51 (24,4 %) – эндометриоидный рак.

 

Таблица 2. Результаты послеоперационного гистологического исследования больных раком яичников I–II стадий, n = 209

Table 2. Results of postoperative histological examination of patients with ovarian cancer stages I–II, n = 209

Показатель Parameter	Число пациенток, n Number of patients, n	Доля пациенток, % Proportion of patients, %
Гистологический тип опухоли Histological type of tumor
Серозный рак high-grade Serous cancer high-grade	50	23,9
Серозный рак low-grade Serous cancer low-grade	17	8,1
Серозный рак, степень злокачественности не определена Serous cancer, grade not determined	25	12,0
Эндометриоидный рак Endometrioid cancer	51	24,4
Муцинозный рак Mucinous carcinoma	31	14,8
Светлоклеточный рак Clear cell carcinoma	20	9,6
Рак без дополнительных уточнений Cancer, not otherwise specified	15	7,2
Степень дифференцировки опухоли Tumor grade
G1	41	19,6
G2	43	20,6
G3	53	25,4
Нет данных No data	72	34,4

 

Особое внимание уделялось корректному сопоставлению данных интраоперационных находок с результатами гистологического заключения, что имело принципиальное значение для определения окончательной стадии заболевания и последующего планирования адъювантной терапии.

Для статистической обработки данных применялись методы однофакторного анализа с расчетом отношения рисков (ОР) и 95 % доверительного интервала (ДИ). Оценка выживаемости проводилась методом Каплана–Мейера, сравнение между группами – с использованием log-rank-теста.

Результаты

Возраст пациенток, включенных в исследование, варьировал от 20 до 80 лет (медиана – 50,1 года). Наибольшую группу составили женщины в возрасте 41–50 лет (n = 59 (28,2 %)). Статистический анализ показал, что пациентки моложе 40 лет имеют статистически значимо лучшие показатели как ОВ, так и выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению со старшими возрастными группами. В исследовании были выделены 3 возрастные категории: молодые пациентки (20–40 лет), средняя возрастная группа (41–60 лет) и старшая возрастная группа (61–80 лет). Проведенный анализ выявил статистически значимые различия в показателях ОВ и ВБП между возрастными группами. В группе пациенток 20–40 лет медианы продолжительности жизни и времени до прогрессирования не были достигнуты в течение всего периода наблюдения, что указывает на крайне благоприятный прогноз у молодых больных. В возрастной категории 41–60 лет медиана продолжительности жизни составила 18,2 ± 3,9 года. Наиболее неблагоприятные показатели зарегистрированы в группе 61–80 лет, где медиана продолжительности жизни снизилась до 14,3 ± 1,5 года. Полученные данные подчеркивают важность учета возрастного фактора при прогнозировании исходов заболевания и разработке индивидуальных подходов к лечению. ОВ и ВБП больных РЯ I–II стадий в зависимости от возраста в 20-летних группах представлена на рис. 1 и 2.

 

Рис. 1. Общая выживаемость больных раком яичников I–II стадий в зависимости от возраста

Fig. 1. Overall survival of patients with ovarian cancer stages I–II depending on age

 

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования больных раком яичников I–II стадий в зависимости от возраста

Fig. 2. Progression-free survival of patients with stage I–II ovarian cancer depending on age

 

Результаты проведенного многофакторного анализа с учетом основных клинико-морфологических характеристик убедительно продемонстрировали, что возраст старше 40 лет является независимым прогностическим фактором, существенно влияющим на исходы заболевания у пациенток с I стадией РЯ. Анализ выявил статистически значимую связь возраста с риском смерти (ОР 4,1; 95 % ДИ 1,37–12,23; p = 0,011) и вероятностью прогрессирования заболевания (ОР 2,27; 95 % ДИ 1,03–4,98; p = 0,042). Эти данные свидетельствуют об увеличении риска смерти и повышении вероятности прогрессирования заболевания у больных старшей возрастной группы по сравнению с более молодыми пациентками.

При анализе зависимости выживаемости от стадии заболевания по классификации FIGO было выявлено закономерное ухудшение прогноза по мере увеличения стадии. Однако при детальной оценке не обнаружено статистически значимых различий между показателями выживаемости в группах IA и IB стадий. Аналогичная ситуация наблюдалась и при анализе подстадий IC стадии (IC1, IC2, IC3), где также не выявлено достоверных различий. Вероятной причиной этого является недостаточная точность и полнота данных медицинской документации, в частности отсутствие четких указаний о характере и времени нарушения целостности капсулы опухоли, что существенно затрудняло корректное распределение больных РЯ IC стадии по подстадиям. Данное обстоятельство подчеркивает важность более тщательного документирования интраоперационных находок и клинических характеристик опухоли. ОВ и ВБП пациенток, включенных в исследование, в зависимости от стадии по классификации FIGO представлены на рис. 3 и 4.

 

Рис. 3. Общая выживаемость больных раком яичников в зависимости от стадии по классификации FIGO (2016)

Fig. 3. Overall survival of patients with ovarian cancer depending on the stage according to the FIGO classification (2016)

 

Рис. 4. Выживаемость без прогрессирования больных раком яичников в зависимости от стадии по классификации FIGO (2016)

Fig. 4. Progression-free survival of patients with ovarian cancer depending on the stage according to the FIGO classification (2016)

 

Проведен анализ ОВ и ВБП в зависимости от гистологического типа и степени дифференцировки опухоли. В исследуемой группе преобладали пациентки с серозным РЯ – 92 случая (44,0 %), эндометриоидный РЯ выявлен у 51 (24,4 %) пациентки. Остальные случаи (31,6 %) представлены другими гистологическими вариантами РЯ, включая муцинозный, светлоклеточный и низкодифференцированный. ОВ и ВБП больных РЯ I–II стадий в зависимости от гистологического типа опухоли представлены на рис. 5 и 6.

 

Рис. 5. Общая выживаемость больных раком яичников I–II стадий в зависимости от гистологического типа опухоли

Fig. 5. Overall survival of patients with ovarian cancer stages I–II depending on the histological type of tumor

 

Рис. 6. Выживаемость без прогрессирования больных раком яичников I–II стадий в зависимости от гистологического типа опухоли

Fig. 6. Progression-free survival of patients with ovarian cancer stages I–II depending on the histological type of tumor

 

Результаты проведенного анализа выявили статистически значимые различия в показателях выживаемости в зависимости от гистологического типа РЯ. В частности, было установлено, что пациентки с эндометриоидным и муцинозным РЯ демонстрировали статистически значимо лучшие ОВ (p = 0,030 и 0,042 соответственно) и ВБП (p <0,001 для обоих сравнений) по сравнению с больными серозным РЯ high-grade. Медиана продолжительности жизни больных эндометриоидным РЯ составила 21,2 ± 0,0 года (ОР 0,50; 95 % ДИ 0,25–1,01), муцинозным РЯ – 21,8 ± 3,0 года (ОР 0,48; 95 % ДИ 0,22–1,06), серозным РЯ high-grade – только 11,6 ± 1,9 года. Медиана времени до прогрессирования больных эндометриоидным РЯ составила 21,0 ± 3,7 года (ОР 0,50; 95 % ДИ 0,25–1,01), муцинозным РЯ – 18,2 ± 3,1 года (ОР 0,48; 95 % ДИ 0,22–1,06), серозным РЯ high-grade – только 3,8 ± 0,6 года. Полученные данные согласуются с современными представлениями о более благоприятном биологическом поведении эндометриоидного и муцинозного РЯ, что может быть связано с их меньшей агрессивностью и более медленным темпом прогрессирования по сравнению с серозным раком high-grade.

Особый научный и клинический интерес представляет выявленная в ходе многофакторного анализа взаимосвязь между гистологическим типом РЯ I стадии и прогнозом жизни и прогрессирования заболевания. Результаты исследования демонстрируют, что эндометриоидный РЯ ассоциирован со статистически значимым снижением риска смерти при РЯ I стадии (ОР 0,34; 95 % ДИ 0,13–0,92; р = 0,033). Многофакторный анализ также выявил существенные различия в прогнозе прогрессирования для разных гистологических типов РЯ I стадии. Наиболее благоприятный прогноз отмечен при эндометриоидном РЯ: ОР 0,24 (95 % ДИ 0,10–0,60; p = 0,002), что соответствует 76 % снижению вероятности прогрессирования по сравнению с серозным РЯ high-grade. Муцинозный РЯ продемонстрировал статистически значимое, но несколько менее выраженное снижение риска – ОР 0,33 (95 % ДИ 0,12–0,92; p = 0,035), что эквивалентно 67 % уменьшению вероятности прогрессирования по сравнению с серозным РЯ high-grade. Полученные данные убедительно свидетельствуют о более благоприятном прогнозе эндометриоидного и муцинозного РЯ по сравнению с серозным раком high-grade и подтверждают существующие представления о более благоприятном биологическом поведении эндометриоидного и муцинозного РЯ. Полученные результаты имеют важное клиническое значение, так как позволяют выделить группы больных с принципиально разным прогнозом даже в пределах I стадии заболевания и подчеркивают важность учета гистологического типа опухоли при планировании тактики лечения и последующего наблюдения за больными.

Проведенное исследование выявило значимые различия в показателях выживаемости при раннем РЯ в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Наиболее благоприятные результаты отмечены в группе с высокодифференцированным РЯ (G₁), где медиана продолжительности жизни не была достигнута при медиане срока наблюдения 10,0 года (4,1–17,7 года, от 0,6 до 27,7 года), что свидетельствует об исключительно хорошем долгосрочном прогнозе. В группе пациенток с умереннодифференцированным РЯ (G₂) медиана продолжительности жизни составила 21,2 ± 3,0 года, тогда как в группе пациенток с низкодифференцированным РЯ (G₃) этот показатель был статистически значимо ниже – 11,3 ± 3,5 года (p <0,01). Анализ ВБП показал аналогичную закономерность: в группе G₁ медиана времени до прогрессирования составила 17,8 года, в группе G₂ – 12,3 ± 3,8 года, тогда как в группе G₃ – всего 3,9 ± 0,5 года. ОР для группы G₃ по сравнению с G₁ составило 3,50 (95 % ДИ 1,56–7,85) для ОВ и 2,92 (95 % ДИ 1,57–5,45) для ВБП, что подтверждает статистически значимое ухудшение прогноза при низкодифференцированном РЯ.

Примечательно, что сравнение групп G₁ и G₂ не выявило статистически значимых различий: ОР 1,39 (95 % ДИ 0,57–3,41) для ОВ и ОР 1,22 (95 % ДИ 0,68–2,46) для ВБП. Эти данные подчеркивают принципиально лучший прогноз у больных с высоко- и умереннодифференцированным РЯ по сравнению с низкодифференцированным. ОВ и ВБП больных РЯ I–II стадий в зависимости от степени дифференцировки опухоли представлены на рис. 7 и 8.

 

Рис. 7. Общая выживаемость больных раком яичников I–II стадий в зависимости от степени дифференцировки опухоли

Fig. 7. Overall survival of patients with ovarian cancer stages I–II depending on the tumor grade

 

Рис. 8. Выживаемость без прогрессирования больных раком яичников I–II стадий в зависимости от степени дифференцировки опухоли

Fig. 8. Progression-free survival of patients with ovarian cancer stages I–II depending on the tumor grade

 

Обсуждение

Проведенный анализ, в который было включено 209 больных с морфологически подтвержденным РЯ начальных стадий, дал возможность определить значимость различных клинико-морфологических характеристик в прогнозировании исхода заболевания. Исследование выявило значимое влияние возраста, гистологического типа и степени дифференцировки опухоли на прогноз при РЯ I–II стадий. Полученные данные полностью согласуются с современными представлениями о биологии данного заболевания.

Результаты одно- и многофакторного анализа показали, что возраст больных старше 40 лет является значимым независимым прогностическим фактором, оказывающим влияние на вероятность как смерти, так и прогрессирования РЯ I–II стадий. Полученные результаты и данные литературы свидетельствуют о том, что у данной возрастной группы отмечается статистически значимое увеличение риска неблагоприятного исхода по сравнению с более молодыми больными [1–4]. Возрастные различия в выживаемости (медиана продолжительности жизни – 14,3 ± 3,8 года в группе 61–80 лет против недостигнутой медианы в группе 20–40 лет) подтверждают результаты популяционного исследования В. М. Мерабишвили и соавт., где риск смерти у больных старше 40 лет был в 4–14 раз выше по сравнению с молодыми пациентками [1].

Результаты нашего исследования подтверждают и расширяют современные представления о прогностическом значении гистологических и морфологических характеристик РЯ [3, 7–10]. Полученные данные демонстрируют четкую градацию прогноза в зависимости от гистологического типа опухоли: наиболее благоприятные исходы наблюдались при эндометриоидном (медиана продолжительности жизни – 21,2 ± 0,0 года, ОР 0,24) и муцинозном (медиана продолжительности жизни – 21,8 ± 3,0 года, ОР 0,33) РЯ, тогда как серозный high-grade ассоциировался со статистически значимо худшими показателями (медиана времени до прогрессирования – 11,6 ± 1,9 года).

Не менее важным прогностическим параметром оказалась степень дифференцировки опухоли. Выявленное 3,5-кратное увеличение риска смерти при РЯ G₃ по сравнению с G₁ подтверждает данные других авторов о критическом значении этого параметра для стратификации риска [3, 7–10]. Примечательно, что различия между G₁ и G₃ оказались статистически незначимыми.

Полученные результаты исследования имеют большое значение для клинической практики, особенно в контексте персонализированного подхода к лечению РЯ.

Выводы

Проведенный анализ, в который было включено 209 пациенток с морфологически подтвержденным РЯ начальных стадий, дал возможность определить значимость различных клинико-морфологических характеристик в прогнозировании исхода заболевания. Исследование выявило значимое влияние возраста, гистологического типа и степени дифференцировки опухоли на прогноз жизни и прогрессирования заболевания при РЯ I–II стадий. Наименее благоприятный прогноз жизни ассоциирован с серозным high-grade раком и низкой дифференцировкой опухоли (G₃), в то время как эндометриоидный и муцинозный гистотипы демонстрируют лучшие отдаленные результаты. Полученные данные подчеркивают необходимость учета выявленных клинико-морфологических характеристик для прогнозирования риска прогрессирования и смерти и определения тактики ведения пациенток на ранних стадиях заболевания, что соответствует современным тенденциям онкогинекологии.

About the authors

Zarema T. Abduragimova

Moscow City Cancer Hospital No. 62, Moscow Healthcare Department

Author for correspondence.
Email: ZarremsA@yandex.ru
Russian Federation, 27 Istra Settlement, Moscow Region 143423

S. E. Kulikova

Moscow City Cancer Hospital No. 62, Moscow Healthcare Department

Email: ZarremsA@yandex.ru
Russian Federation, 27 Istra Settlement, Moscow Region 143423

V. Yu. Selchuk

Russian University of Medicine, Ministry of Health of Russia

Email: ZarremsA@yandex.ru
Russian Federation, 4 Dolgorukovskaya St., Moscow 127006

O. P. Grebennikova

Russian University of Medicine, Ministry of Health of Russia

Email: ZarremsA@yandex.ru
Russian Federation, 4 Dolgorukovskaya St., Moscow 127006

А. V. Маslennikova

Privolzhsky Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: ZarremsA@yandex.ru
Russian Federation, 10 / 1 Minina i Pozharskogo Ploshchad, Nizhny Novgorod 603950

V. M. Nechushkina

Privolzhsky Research Medical University, Ministry of Health of Russia; Scientific and Educational Center “Eurasian Oncology Program”

Email: ZarremsA@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1855-9692
Russian Federation, 10 / 1 Minina i Pozharskogo Ploshchad, Nizhny Novgorod 603950; Build. 1, 1 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080

References

Supplementary files