The CA-62 marker in a program of screening aimed at active detection of cancer in women of high onkorisk

Full Text

Введение

Современная задача снижения смертности от онкологических заболеваний основана на ранней диагностике злокачественных новообразований (ЗНО) и совершенствовании программ скрининга. В связи с этим становится актуальным изучение новых маркеров для выявления предраковых и начальных стадий ЗНО. При этом методология скрининга, направленная на раннее / активное выявление ЗНО, все еще находится в стадии разработки. Большой мировой опыт применения опухолево-ассоциированных маркеров в сочетании с ультразвуковым исследованием и компьютерной томографией позволил обрисовать возможности и выявил ряд подводных камней скрининговых программ. Так, необходимо признать, что повышение уровня маркера – не всегда опухолевый, но почти всегда патологический процесс, который требует углубленного дообследования. С учетом того что ЗНО встречаются в популяции крайне неравномерно, обычно выделяют 5 категорий распределения рисков:

• здоровые люди до 50 лет, имеющие отягощенный наследственный анамнез;
• здоровые люди, подверженные воздействию канцерогенных факторов (курение / вредное производство / ионизирующее облучение / вирусно-бактериальные риски (гепатит В или С, вирус иммунодефицита человека, вирус папилломы человека, Helicobacter pylori и вирус Эпштейна–Барр));
• пациенты с хроническими заболеваниями и нарушениями, повышающими онкологический риск: артериальная гипертензия, сахарный диабет, метаболический синдром, ожирение, иммунодефицитные состояния;
• пациенты с облигатными и факультативными предраковыми заболеваниями;
• онкологические пациенты, получившие радикальное лечение ЗНО и находящиеся под наблюдением у онколога.

Данные группы пациентов требуют индивидуальных программ дополнительного обследования для исключения начальных стадий рака, что связано со значительными бюджетными последствиями в зависимости от численности населения и задействованных ресурсов системы здравоохранения [1, 2]. Для точности диагностики большой интерес представляют опухолеассоциированные маркеры. Такими маркерами в лабораторной диагностике называют вещества, концентрация которых в биологических жидкостях (кровь, моча, содержимое кист, асцит и др.) в большом числе случаев начинает повышаться при развитии опухолевого процесса [3]. В большинстве случаев опухолеассоциированные маркеры – сложные белки (с углеводным либо липидным компонентом), синтезируемые опухолевыми клетками или окружающими опухоль нормальными клетками в повышенных концентрациях, но введение их в программы скрининга неоднозначно и изучается. Концентрация опухолевых маркеров, таких как раково-эмбриональный антиген, альфа-фетопротеин, СА-125, СА-153, СА-19-9, СА-72-4, может повышаться при доброкачественных процессах и воспалительных заболеваниях, но, как правило, в меньшем числе случаев и в значительно меньших уровнях, чем при онкологических заболеваниях; а также может иметь референтные значения при начальных стадиях ЗНО [4]. В связи с этим крайне важно изучение возможностей нового маркера эпителиальных карцином CA-62, который имеет значительную экспрессию с начала канцерогенеза с максимальной продукцией при неинвазивных карциномах [5].

В работе представлены результаты клинического применения маркера СА-62 для раннего выявления рака у 1099 работающих женщин, имеющих высокие прогностические факторы онкологического риска, рассчитанные с учетом анкетирования.

Цель исследования – анализ возможности совершенствования скрининга ЗНО в группе работающих женщин высокого онкологического риска на основании результатов исследования маркера эпителиальных карцином СА-62.

Материалы и методы

Результаты пилотных проектов организации центров промышленной медицины в городах присутствия ГК «Росатом» не только показали эффективность в уменьшении случаев нетрудоспособности и повышении удовлетворенности качеством оказания медицинской помощи работающих граждан, но и позволили увеличить возможности ранней диагностики предрака и рака. Совершенствование методов диспансеризации, повышение профессионального уровня работников первичного звена медицинских организаций с уклоном в онконастороженность позволили своевременно выбирать группу высокого онкологического риска, проводить индивидуальную профилактику факторов риска, быстро выполнять углубленное дообследование, что в итоге повышает качество скрининговых программ и ранней диагностики ЗНО.

Для работающих женщин при проведении периодических медицинских осмотров или диспансеризации предлагали заполнять автоматизированную анкету-кодификатор для определения группы риска рака, включавшую 35 вопросов. Математическая программа стратификации рисков в зависимости от возраста, сопутствующей патологии и факторов канцерогенеза определяла группу женщин, имеющих высокий риск развития онкологического заболевания и нуждающихся в углубленном индивидуальном подходе для дообследования.

Так, среди 7941 женщины, анкетированных за 2023 и 2024 гг., высокий онкологический риск имели 1485 (18,7 %) пациенток. В дополнение к утвержденным программам диспансеризации им было предложено сдать кровь на новый опухолеассоциированный маркер CA-62 – поверхностный N-гликопротеин, уровень которого значительно повышен в сыворотке крови пациентов с первичными карциномами, такими как рак молочной железы, легкого, яичников, желудка и толстой кишки, включая карциномы I стадии [6].

С согласия пациенток отобрано 1099 образцов сыворотки крови. Анализ выполняли по договору с клинико-диагностической лабораторией ООО «ОНКОДИАГ» (лицензия Департамента здравоохранения г. Москвы № Л041-01137-77 / 00632300) (патент CLIA-CA-62-200221 на медицинское изделие для диагностики in vitro (одобрен ФСШ) от ООО «Диагностика JVS», Москва). Набор реагентов основан на конкурентном твердофазном хемилюминесцентном иммуноанализе, в котором конкуренция за активные участки связывания специфических моноклональных антител к CA-62, захваченных на лунках микропланшетов, осуществляется между раковым антигеном, присутствующим в анализируемом образце, и люминесцентным конъюгатом CA-62. Образцы сыворотки, стандарты CA-62, положительный контроль и раствор конъюгата CA-62 одновременно добавляются в лунки, которые реагируют с антителом, образуя комплекс {анти-CA-62-Mab-(CA-62-акридиновый эфир)}, который производит излучение, регистрируемое с помощью флэш-хемилюминесцентного считывателя. Интенсивность люминесцентного излучения обратно пропорциональна концентрации белка в образце. Серия стандартных калибраторов CA-62 тестируется одновременно с образцами для построения логарифмической калибровочной кривой для количественного определения гликопротеина CA-62 (Ед / мл) в неизвестных образцах. Рекомендуется производителем для раннего выявления рака в сочетании с клинической информацией и другими диагностическими процедурами [7].

Результаты

Уровень маркера СА-62 выше порогового значения 5500 Ед / мл определен у 80 (7,27 %) женщин. При дополнительном углубленном обследовании (ультразвуковое исследование органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства, маммография, компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости, гастро- и колоноскопия (по показаниям)) у 5 (6,25 %) женщин выявлены ЗНО: у 2 – рак молочной железы Т2N1M0 (люминальный В-подтип); у 1 – рак тела матки Т1bN0M0; у 1 – рак толстой кишки Т3N1M0; у 1 – центральный рак легкого Т2N0M0. Среди 75 женщин, которые имели высокие значения СА-62, но у которых ЗНО не обнаружено, у 34 имелись хронические заболевания, требующие диспансерного наблюдения и профилактических мероприятий, направленных на снижение влияния факторов онкологического риска. Основными находками у этих женщин были полипы толстой кишки (n = 12); язвенный атрофический гастрит (n = 6); язвенный колит (n = 2); доброкачественное образование в легком (саркоидоз; n = 1); сахарный диабет 2-го типа (n = 4); киста почки (n = 3); образование молочной железы (фиброзно-кистозная болезнь BI-RADS 3; n = 2); узел щитовидной железы (n = 3); хронический холецистит (желчнокаменная болезнь; n = 2).

С учетом первоначального отбора группы высокого онкологического риска углубленное обследование проводили планово для всех женщин, однако избирательно отобраны 150 пациенток с нормальными показателями СА-62 1000–3000 МЕ / мл, которым выполнены те же исследования, что и пациенткам с повышенными результатами СА-62. В этой группе также впервые обнаружены ЗНО у 8 (5,3 %) пациенток. Локализации новообразований: у 3 женщин – рак молочной железы Т1N0M0, Т2N0M0, Т3N1M0; у 1 – рак яичника Т2bN0M0; у 2 – рак толстой кишки Т2N1M0 и Т3N1M1; у 1 – рак ротоглотки Т2N1M0 (вирус папилломы человека); у 1 – рак желудка Т2N0M0. У 46 пациенток данной группы также найдены хронические заболевания, требующие лечения и диспансерного наблюдения.

Обсуждение

Мы представили результаты применения маркера СА-62 в качестве теста для скрининга ЗНО у женщин, имеющих несколько факторов, повышающих риски опухолей: возраст старше 55 лет, избыточная масса тела, отягощенная наследственность по ЗНО, курение табака, нерациональное питание, низкая физическая активность, сахарный диабет, бесплодие, артериальная гипертензия, производственные вредности.

Сегодня утвержденные программы скрининга для работающих женщин включают ежегодные профосмотры, где проводятся цифровая маммография, мазки на онкоцитологию с шейки матки, ультразвуковое исследование органов малого таза и брюшной полости, низкодозированная компьютерная томография органов грудной клетки для курящих.

Результаты отбора групп женщин высокого онкологического риска по анкетированию и проведения 2-го этапа диспансеризации по углубленной программе показали эффективность, позволив выявить активное ЗНО у 5,3 % пациенток. Применение нового маркера СА-62 позволило обнаружить новообразование у 6,25 % женщин. С учетом отсутствия статистической значимости для этих групп применение данного маркера в качестве скринингового теста должно изучаться дальше для определения экономической целесообразности.

Считается, что маркер удовлетворяет требованиям опухолевого, если при заданном дискриминационном уровне его специфичность относительно доноров составляет не менее 90–95 %, а чувствительность превышает 50 % [8]. В нашем исследовании специфичность и чувствительность маркера СА-62 оказались ниже допустимой.

В ретроспективных анализах у больных раком часто констатируется устойчивое повышение концентрации того или иного маркера в сыворотке крови за 1 год и более до клинического проявления ЗНО, что затрудняет его трактовку как скринингового [9–11]. При этом опухолевые маркеры незаменимы в современной онкологии, играют ключевую роль в раннем выявлении, диагностике, выборе лечения и мониторинге терапевтического ответа. Поскольку рак продолжает оставаться одной из ведущих причин смертности во всем мире, поиск новых маркеров ранней диагностики – крайне актуальная задача. Сегодня хорошо известны различные опухолевые маркеры, включая раково-эмбриональный антиген, альфа-фетопротеин, CA-19-9, СА-125, НЕ4 и простатический специфический антиген; изучаются новые биомаркеры, такие как циркулирующие опухолевые клетки, циркулирующая опухолевая ДНК, внеклеточная ДНК, циркулирующая свободная РНК, микроРНК, метилирование ДНК и маркеры внеклеточных везикул [12, 13]. Однако часто маркеры разочаровывают из-за ограничений в чувствительности и специфичности, что приводит к гипердиагностике и / или избыточному лечению пациентов. Для внедрения новых маркеров необходимы совместные усилия исследователей, клиницистов и заинтересованных сторон из промышленности в целях ускорения клинического внедрения инструментов на основе биомаркеров.

Заключение

Таким образом, методология скрининга, направленная на раннее и активное выявление ЗНО, все еще находится в стадии разработки. Международный опыт применения маркеров позволил сосредоточить внимание не на общей популяции женщин, а на лицах высокого онкологического риска, что и продемонстрировали наша программа оценки совокупности неблагоприятных факторов и отбор группы высокого онкологического риска, которая составила 18 % женщин. Однако эта группа нуждается в персональных алгоритмах как для дообследования, так и для тактики мониторинга пациенток, у которых выявлены неопухолевые заболевания. В данном случае встает вопрос о периодичности скрининговых мероприятий в группах пациенток диспансерного наблюдения. Кроме того, с учетом возможности повышения концентрации маркера СА-62 и при неопухолевой патологии углубленное дообследование – часть медицинской программы, направленной на выявление сопутствующих заболеваний, требующих лечения и рекомендаций по снижению онкологических рисков. Также при проведении профосмотров важно доносить до женщин информацию и формировать общественное мнение о необходимости прохождения всех скрининговых программ и дополнительных исследований, учитывая добровольность обследования и возможные положительные и отрицательные стороны этих мероприятий.

About the authors

N. S. Denisova

Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies of the Federal Medical Biological Agency of Russia

Email: kedrova.anna@gmail.com
Russian Federation, 28 Orekhovyy Boulevard, Moscow 115682

Anna G. Kedrova

Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies of the Federal Medical Biological Agency of Russia

Author for correspondence.
Email: kedrova.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1031-9376

MD, PhD, Russian Federation Government Prize Winner, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Head of the Department of Oncology

Russian Federation, 28 Orekhovyy Boulevard, Moscow 115682

M. Yu. Kalinina

State Scientific Center of the Russian Federation – A.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center, Federal Medical and Biological Agency

Email: kedrova.anna@gmail.com
Russian Federation, 23 Marshala Novikova St., Moscow 123098

T. A. Greyan

Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies of the Federal Medical Biological Agency of Russia

Email: kedrova.anna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4118-3002
Russian Federation, 28 Orekhovyy Boulevard, Moscow 115682

D. A. Platonov

Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies of the Federal Medical Biological Agency of Russia; State Atomic Energy Corporation Rosatom

Email: kedrova.anna@gmail.com
Russian Federation, 28 Orekhovyy Boulevard, Moscow 115682; 24 Bolshaya Ordynka St., Moscow 119017

References

Supplementary files