Tumors of female reproductive systemTumors of female reproductive systemОпухоли женской репродуктивной системы1994-40981999-8627Publishing House ABV Press104810.17650/1994-4098-2022-18-4-85-97GYNECOLOGY. ORIGINAL REPORTSГИНЕКОЛОГИЯ. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResults of dose-dense neoadjuvant chemotherapy in the treatment of stages IB2—IIB cervical cancerРезультаты применения интенсифицированной неоадъювантной химиотерапии в лечении рака шейки матки IB2-IIB стадийhttps://orcid.org/0000-0001-5829-6578MamontovaA. S.МамонтоваА. С.
Russian Federation

Аnna S. Mamontova.

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

Мамонтова Анна Сергеевна.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

a.petrova.05@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1140-6578SmirnovaO. A.СмирноваО. А.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0003-2685-5093NyuganenA. O.НюганенА. О.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

AbramovaA. V.АбрамоваА. В.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0002-4131-6293BagnenkoS. S.БагненкоС. С.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0003-2835-2983UrmancheevaA. F.УрманчееваА. Ф.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68; 191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

https://orcid.org/0000-0002-2701-8812UlrichE. A.УльрихЕ. А.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68; 191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

https://orcid.org/0000-0001-7921-3487MishchenkoA. V.МищенкоА. В.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0001-6937-2740BerlevI. V.БерлевИ. В.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68; 191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииI.I. Mechnikov North-Western State Medical University Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России03122022184859718082021010520232022https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/1048

Background. Applied standard methods of cervical cancer (CC) treatment have several disadvantages in terms of local and systemic toxicity and the risks of local recurrence. Our study proposed the use of neoadjuvant chemotherapy (NACT) in a dose-dense mode, followed by radical hysterectomy, in order to improve the results of treatment of locally advanced CC (IB2-IIB stages) (FIGO)/T1b2-2bN0M0 (TNM).

Aim. Improvement of immediate and long-term results in treatment of locally advanced CC IB2-IIB stages (FIGO), determining the immediate effectiveness of dose-dense NACT, based on magnetic resonance imaging (MRI) data, and the identification of prognostic factors for tumor response to chemotherapy.

Materials and methods. Between April 2016 to November 2019 120 women with IB2-IIB stages (FIGO) were included in this study. Of these, 58 patients underwent 3 cycles of intensified NACT according to the AP scheme (cisplatin 75 mg/m2, doxorubicin 35 mg/m2) and 62 patients underwent NACT according to the TR scheme (cisplatin 60 mg/m2, paclitaxel 60 mg/m2). The assessment of the effect of intensified NACT was performed according to the RECIST 1.1 criteria according to MRI data. Also 2 retrospective groups of patients were recruited: group I - surgical treatment without preoperative chemotherapy (25 patients with IB2-IB3 stages (FIGO) from November 2009 to August 2019), group II - concurrent chemoradiotherapy (44 patients with stage IIB cervical cancer (FIGO) from January 2013 to June 2018).

Results. Complete clinical response was detected in 12 (10.0 %) patients, partial response - in 69 (57.5 %) patients, stable disease - in 35 (29.2 %) patients, progression was observed in 4 cases (3.3 %). After NACT in a dose dense mode, due to an objective clinical response (complete response, partial response and stable disease for stage IIA according to RECIST 1.1 criteria), 99 (82.5 %) patients underwent surgical treatment. For 21 (17.5 %) patients due to the absence achievement of objective clinical response (stable disease for stage IIB according to RECIST 1.1 criteria or progression), performed concurrent chemoradiotherapy. During the observation period, 113 (94.2 %) patients remained alive. Mortality for the first year was 1.7 % (2 cases). There was a coincidence of the results of a complete response according to MRI in 11 (91.7 %) cases out of 12 cases with the pathology data. According to multivariate analysis, it was revealed that parametrial invasion, according to the histological examination of the surgical material, is an independent prognostic factor for recurrence. According to comparative evaluation of disease-free survival curves between groups of IB2-IIB stages (FIGO) patients who received and did not receive dose-dense chemotherapy, it was found that disease- free survival in the group with NACT was higher compared to the group without NACT (p = 0.03, the log-rank criterion).

Conclusions. The use of dose-dense NACT is an effective treatment mode for patients with IB2-IIB CC (FIGO), which in most cases allows achieving a tumor response with subsequent improvement in immediate and long-term results and can be considered as an alternative to standard treatment for locally advanced CC.

Введение. Рак шейки матки (РШМ) является важной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Применяемые стандартные методы лечения имеют ряд недостатков в отношении как местной и системной токсичности, так и рисков локального рецидива. с целью улучшения результатов лечения местно-распространенного РШМ IB2—IIB стадий (FIGO)/T1b2—2bN0M0 (TNM) в нашем исследовании было предложено применение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) в интенсифицированном режиме с последующей радикальной гистерэктомией при объективном клиническом ответе опухоли.

Цель исследования - улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения местно-распространенного РШМ IB2-IIB стадий (FIGO), определение непосредственной эффективности проводимой интенсифицированной НАХТ на основании данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) и выявление прогностических факторов ответа опухоли на химиотерапию.

Материалы и методы. С апреля 2016 г. по ноябрь 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в исследование было включено 120 пациенток с морфологически подтвержденным РШМ IB2-IIB стадий (FIGO). из них 58 пациенткам было проведено 3 цикла интенсифицированной НАХТ по схеме АР (цисплатин 75 мг/м2, доксорубицин 35 мг/м2) и 62 пациенткам - по схеме ТР (цисплатин 60 мг/м2, паклитаксел 60 мг/м2). Оценка эффекта интенсифицированной НАХТ выполнялась согласно критериям RECIST 1.1 по данным МРТ. для определения наиболее значимых факторов прогноза, анализа выживаемости по Каплану-Мейеру и регрессионного анализа Кокса были набраны 2 ретроспективные группы больных: I группа - хирургическое лечение без предоперационной химиотерапии (25 больных РШМ IB2-IB3 стадий (FIGO) в период с ноября 2009 г. по август 2019 г.), II группа - сочетанная химиолучевая терапия по радикальной программе (44 больных РШМ IIB стадии (FIGO) в период с января 2013 г. по июнь 2018 г.).

Результаты. согласно критериям RECIST 1.1, в результате проведенной интенсифицированной НАХТ полный клинический ответ был выявлен у 12 (10,0 %) пациенток, частичный ответ - у 69 (57,5 %), стабилизация - у 35 (29,2 %), прогрессирование отмечалось у 4 пациенток (3,3 %). После проведенной НАХТ в интенсифицированном режиме ввиду объективного клинического ответа (полный регресс, частичный регресс и стабилизация процесса для IIA стадии по критериям RECIST 1.1) 99 (82,5 %) пациенткам было выполнено хирургическое лечение, 21 (17,5 %) пациентке ввиду отсутствия достижения объективного клинического ответа (стабилизация для IIB стадии по критериям RECIST 1.1 или прогрессирование) был проведен курс химиолучевой терапии по радикальной программе. за время наблюдения в живых остается 113 (94,2 %) пациенток. летальность за 1-й год составила 1,7 % (2 случая). было отмечено совпадение результатов полного ответа по данным МРТ с данными патоморфологического исследования в 11 (91,7 %) случаях из 12. Путем многофакторного анализа выявлено, что инвазия в параметральную клетчатку по данным гистологического исследования операционного материала является независимым прогностическим фактором рецидива. При сравнительной оценке кривых безрецидивной выживаемости между группами пациенток с РШМ IB2-IIB стадий (FIGO), которые получали и не получали интенсифицированную НАХТ, было выявлено, что безрецидивная выживаемость в группе с НАХТ была выше по сравнению с группой без НАХТ (р = 0,03, log-rank-критерий).

Выводы. Применение интенсифицированной НаХТ является эффективным методом лечения больных РШМ IB2- IIB стадий (FIGO), позволяющим в большинстве случаев добиться ответа опухоли с последующим улучшением непосредственных и отдаленных результатов, и может быть рассмотрено как альтернатива стандартному лечению местно-распространенного РШМ.

locally advanced cervical cancerdose-dense neoadjuvant chemotherapyMRI assessmentpathological responseместно-распространенный рак шейки маткиинтенсифицированная неоадъювантная химиотерапияМРТ-оценкапатоморфологический ответSung H., Ferlay J., Siegel R. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca Cancer J Clin 2021;71:209-9. DOI: 10.3322/caac.21660NCCN. Cervical Cancer. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdfPeters W.A., Liu P.Y., Barrett R.J. et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early- stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000;18:1606-13. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606Peters W.A., Liu P.Y., Barrett R.J. et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000;18:1606-13. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606Lukka H., Hirte H., Fyles A. et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer – a meta- analysis. Clin Oncol 2002;14(3):203–12. DOI: 10.1053/clon.2002.0076Lukka H., Hirte H., Fyles A. et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer – a meta-analysis. Clin Oncol 2002;14(3):203–12. DOI: 10.1053/clon.2002.0076Lind H., Waldenstro A.-C., Dunberger G. et al. Late symptoms in long-term gynaecological cancer survivors after radiation therapy: a population-based cohort study. Br J Cancer 2011;105:737–45. DOI: 10.1038/bjc.2011.315Einhorn N., Tropé C., Ridderheim M. A systematic overview of radiation therapy effects in cervical cancer (cervix uteri). Acta Oncol 2003;42(5–6):546–56. DOI: 10.1080/02841860310014660Odiase O., Noah-Vermillion L., Simone B. et al. The incorporation of immunotherapy and targeted therapy into chemoradiation for cervical cancer: a focused review. Front Oncol 2021;11:663749. DOI: 10.3389/fonc.2021.663749Moore D.H., Blessing J.A., McQuellon R.P. et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004;22:3113-9. DOI: 10.1200/JCO.2004.04.17Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration: Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer: A systematic review and meta-analysis of individual patient data from 21 randomised trials. Eur J Cancer 2003;39:2470-86. DOI: 10.1016/s0959-8049(03)00425-8Torfs S., Cadron I., Amant F. et al. Evaluation of paclitaxel/ carboplatin in a dose dense or weekly regimen in 66 patients with recurrent or primary metastatic cervical cancer. Eur J Cancer 2012;48(9):1332-40. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.01.006Gadducci A., Cosio S. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer: review of the literature and perspectives of clinical research. Anticancer Res 2020;40(9):4819-28. DOI: 10.21873/anticanres.14485Manganaro L., Lakhman Y., Bharwani N. et al. Staging, recurrence and follow-up of uterine cervical cancer using MRI: Updated Guidelines of the European Society of Urogenital Radiology after revised FIGO staging 2018. Eur Radiol 2021;31(10):7802-16. DOI: 10.1007/s00330-020-07632-9Smirnova O.A., Bondarev N.E., Ulrikh E.A. et al. Evaluation of intensified neoadjuvant chemotherapy regimens for locally advanced cervical cancer. Farmateka 2019;(12):37-43. (In Russ.)Смирнова О.А., Бондарев Н.Э., Ульрих Е.А. и др. Оценка интенсифицированных режимов неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака шейки матки. Фарматека 2019;(12):37-43.Datta N.R., Stutz E., Gomez S. et al. Efficacy and safety evaluation of the various therapeutic options in locally advanced cervix cancer: a systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;103(2):411-37. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2018.09.037Bjurberg M., Holmberg E., Borgfeldt C. et al. Primary treatment patterns and survival of cervical cancer in Sweden: A population-based Swedish Gynecologic Cancer Group Study. Gynecol Oncol 2019;155(2):229-36. DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.08.022Rydzewska L., Tierney J., Vale C.L. et al. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer. Cochr Dat Syst Rev 2012;12:CD007406. DOI: 10.1002/14651858.CD007406.pub3Katsumata N., Yoshikawa H., Kobayashi H. et al. Phase III randomised controlled trial of neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery vs radical surgery alone for stages IB2, IIA2, and IIB cervical cancer: a Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG 0102). Br J Cancer 2013;108:1957-63. DOI: 10.1038/bjc.2013.179Kim H.S., Sardi J.E., Katsumata N. et al. Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with FIGO stage IB1 to IIA cervical cancer: an international collaborative meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2013;39:115-24. DOI: 10.1016/j.ejso.2012.09.003Gupta S., Maheshwari A., Parab P. et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery versus concomitant chemotherapy and radiotherapy in patients with stage IB2, IIA, or IIB squamous cervical cancer: a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2018;36(16):1548-55. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.9985Kenter G., Greggi S., Vergote I. et al. Results from neoadjuvant chemotherapy followed by surgery compared to chemoradiation for stage Ib2-IIb cervical cancer, EORTC 55994. J Clin Oncol 2019;37S:ASCO #5503.Ferrandina G., Corrado G., Vitrano G. et al. Dose-dense paclitaxel/carboplatin as neo-adjuvant chemotherapy followed by radical surgery in locally advanced cervical cancer: a prospective phase II study. Cancer Chemother Pharmacol 2019;83:431-8. DOI: 10.1007/s00280-018-3742-1Di Martino G., Lissoni A.A., Ferrari D. et al. Dose-dense neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin in cervical cancer: efficacy on pathological response. Anticancer Res 2021;41(1):497-502. DOI: 10.21873/anticanres.14800Ye Q., Yuan H.X., Chen H.L. et al. Responsiveness of neoadjuvant chemotherapy before surgery predicts favorable prognosis for cervical cancer patients: a meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2013;139(11):1887-98. DOI: 10.1007/s00432-013-1509-yLandoni F., Sartori E., Maggino T. et al. Is there a role for postoperative treatment in patients with stage Ib2-IIb cervical cancer treated with neo-adjuvant chemotherapy and radical surgery? An Italian multicenter retrospective study. Gynecol Oncol 2013;132(3):611-7. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.12.010Sun H., Huang K., Tang F. et al. Adjuvant chemotherapy after surgery can improve clinical outcomes for patients with IB2-IIB cervical cancer with neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery. Sci Rep 2018;8(1):1-8. DOI: 10.1038/s41598-018-24413-z