Tumors of female reproductive systemTumors of female reproductive systemОпухоли женской репродуктивной системы1994-40981999-8627Publishing House ABV Press109610.17650/1994-4098-2023-19-2-104-108GYNECOLOGY. ORIGINAL REPORTSГИНЕКОЛОГИЯ. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИPrognostic significance of atypical/hybrid forms of EpCAM+CD45+ cells in the blood of patients with endometrial cancerПрогностическая значимость атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+CD45+ в крови у больных раком эндометрияhttps://orcid.org/0000-0003-4378-6915KaigorodovaE. V.КайгородоваЕ. В.
Russian Federation

Еvgeniya V. Kaigorodova.

5 Kooperativnyy Pereulok, Tomsk 634050; 2 Moskovskiy Trakt, Tomsk 634050

Кайгородова Евгения Викторовна.

634050 Томск, Кооперативный переулок, 5; 634050 Томск, Московский тракт, 2

zlobinae@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4040-3408ZavaruevI. S.ЗаваруевИ. С.
Russian Federation

2 Moskovskiy Trakt, Tomsk 634050

634050 Томск, Московский тракт, 2

https://orcid.org/0000-0002-8194-2811ChernyshovaA. L.ЧернышоваА. Л.
Russian Federation

5 Kooperativnyy Pereulok, Tomsk 634050

634050 Томск, Кооперативный переулок, 5

https://orcid.org/0000-0002-0961-7336GrishchenkoM. Yu.ГрищенкоМ. Ю.
Russian Federation

2 Moskovskiy Trakt, Tomsk 634050; 115 Prospekt Lenina, Tomsk 634050

634050 Томск, Московский тракт, 2; 634050 Томск, проспект Ленина, 115

Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesНаучно-исследовательский институт онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»Siberian State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииTomsk Regional Oncological DispensaryОГАУЗ «Томский областной онкологический диспансер»050820231921041080901202305082023https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/1096

Background. Endometrial cancer occupies a leading position in the structure of oncogynecological pathology. According to modern literature, circulating tumor cells, which represent a heterogeneous population, participate in the processes of recurrence and metastasis. Moreover, tumor cells can form hybrid forms with blood cells, increasing their malignancy.

Aim. To conduct a comparative characterization of the features of the occurrence of atypical/hybrid forms of EpCAM+CD45+ cells in the blood of patients with endometrial cancer before and after surgery, and to assess their prognostic significance.

Material and methods. The prospective study NCT04817501 included 55 patients with newly diagnosed T1a-2N0M0 stage endometrial cancer, average age 57.8 ± 1.7 years, who were admitted for treatment at the Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences and/or Tomsk Regional Oncological Dispensary. At the same time, metastases and cancer recurrences were found in 11 patients out of 55 patients after 4–5 years of follow-up after treatment. The material for the study was stabilized EDTA venous blood taken from patients before surgical treatment of the tumor and on the third day after treatment. The presence of atypical/hybrid forms of EpCAM+CD45+ cells in blood serum was determined by multicolored flow cytometry using monoclonal antibodies to CD45 and EpCAM molecules labeled with various fluorochromes.

Results. When comparing the frequency of occurrence of atypical/hybrid EpCAM+CD45+ cells in patients with endometrial cancer before surgery and on the third day after surgery, no differences were found. Comparing the frequency of occurrence of atypical/hybrid forms of EpCAM+CD45+ cells in patients with endometrial cancer with hematogenous metastases and relapses and in patients with endometrial cancer without hematogenous metastases and relapses, it was found that in the blood of patients with endometrial cancer before surgery, with developed hematogenous metastases and relapses after treatment, EpCAM+CD45+ cells are more common (p = 0.03). It was found that the concentration of EpCAM+CD45+ cells in patients with established relapses and metastases of 125 (120;387) cells/ml is higher (p = 0.022) than in patients without these complications of 30 (0;220) cells/ml. During the ROC analysis, it was found that the best cut-off point for the model is the value of 80 cells/ml. The sensitivity of the model is 81.8 %, the specificity is 67.7 %. The indicator of the area under the ROC curve was 0.733.

Conclusion. The number of atypical/hybrid forms of EpCAM+CD45+ cells before treatment is associated with the risk of relapses and hematogenous metastases in patients with endometrial cancer.

Введение. Рак эндометрия (РЭ) занимает лидирующие позиции в структуре онкогинекологической патологии. По данным современной литературы, в процессах рецидивирования и метастазирования участвуют циркулирующие опухолевые клетки, которые представляют собой гетерогенную популяцию. более того, опухолевые клетки могут образовывать гибридные формы с клетками крови, усиливая свою злокачественность.

Цель исследования – провести сравнительную характеристику особенностей встречаемости атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+CD45+ в крови у больных РЭ до и после операции и оценить их прогностическую значимость.

Материалы и методы. В проспективное исследование NCT04817501 были включены 55 пациенток с впервые диагностированным РЭ T1a–2N0M0 стадии, средний возраст – 57,8 ± 1,7 года, которые поступили на лечение в НИИ онкологии Томского НИМЦ и/или Томский областной онкологический диспансер. При этом у 11 из 55 пациенток спустя 4–5 лет наблюдения после лечения были обнаружены метастазы и рецидивы рака. материалом для исследования являлась стабилизированная ЭДТА венозная кровь, взятая у пациенток перед оперативным лечением опухоли и на 3-и сутки после лечения. Наличие атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+CD45+ в сыворотке крови определяли методом многоцветной проточной цитометрии с помощью меченных различными флуорохромами моноклональных антител к молекулам CD45 и EpCAM.

Результаты. При сравнении частот встречаемости атипичных/гибридных клеток EpCAM+CD45+ у больных РЭ до операции и на 3-и сутки после операции различий не обнаружено. При сравнении частоты встречаемости атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+CD45+ у больных РЭ с выявленными гематогенными метастазами и рецидивами и у больных РЭ без гематогенных метастазов и рецидивов было выявлено, что до операции в крови у больных РЭ, имеющих гематогенные метастазы и рецидивы после лечения, чаще встречаются клетки EpCAM+CD45+ (p = 0,03). установлено, что концентрация клеток EpCAM+CD45+ у пациенток с установленными рецидивами и метастазами составляет 125 (120; 387) клеток/мл, что выше (p = 0,022), чем у пациенток без указанных осложнений – 30 (0; 220) клеток/мл. При проведении ROC-анализа было установлено, что наилучшей точкой отсечения для модели является значение 80 клеток/мл. чувствительность модели – 81,8 %, специфичность – 67,7 %. Показатель площади под ROC-кривой составил 0,733.

Выводы. Количество атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+CD45+ до начала лечения связано с риском развития рецидивов и гематогенных метастазов у больных РЭ.

endometrial canceratypical/hybrid forms of tumor cellsEpCAM+CD45+ cellsprognosis of endometrial cancer treatmentрак эндометрияатипичные/гибридные формы опухолевых клетокклетки EpCAM+CD45+прогноз лечения рака эндометрияThe study was supported by a grant from the President of the Russian Federation MD-2017.2020.7.Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Президента РФ МД-2017.2020.7. Авторы выражают благодарность Центру коллективного пользования «Медицинская геномика» Томского научно-исследовательского института онкологии за возможность использования научного оборудования.Malignant neoplasms in Russia in 2020. Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shakhzadova. Moscow: P. Hertzen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiology Center, Ministry of Health of Russia, 2021. 252 p. (In Russ.)Злокачественные новообразования в России в 2020 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3): 209–49. DOI: 10.3322/caac.21660Alonso-Alconada L., Muinelo-Romay L., Madissoo K. et al. Molecular profiling of circulating tumor cells links plasticity to the metastatic process in endometrial cancer. Mol Cancer 2014;13:223. DOI: 10.1186/1476-4598-13-223Kaigorodova E.V. Circulating tumor cells: clinical significance in breast cancer (literature review). Vestnik RAMN = Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences 2017;72(6):450–7. (In Russ.). DOI: 10.15690/vramn833Кайгородова Е.В. Циркулирующие опухолевые клетки: клиническое значение при раке молочной железы (обзор литературы). Вестник РАМН 2017;72(6):450–7. DOI: 10.15690/vramn833Kaigorodova E.V., Kozik A.V., Zavaruev I.S., Grishchenko M.Y. Hybrid/atypical forms of circulating tumor cells: current state of the art. Biochemistry (Mosc) 2022;87(4):380–90. DOI: 10.1134/S0006297922040071Ding J., Jin W., Chen C. et al. Tumor associated macrophage × cancer cell hybrids may acquire cancer stem cell properties in breast cancer. PLoS One 2012;7(7):e41942. DOI: 10.1371/journal.pone.0041942Gubbels J.A., Felder M., Horibata S. et al. MUC16 provides immune protection by inhibiting synapse formation between NK and ovarian tumor cells. Mol Cancer 2010;9:11. DOI: 10.1186/1476-4598-9-11Baligar P., Mukherjee S., Kochat V. et al. Molecular and cellular functions distinguish superior therapeutic efficiency of bone marrow CD45 cells over mesenchymal stem cells in liver cirrhosis. Stem Cells 2016;34(1):135–47. DOI: 10.1002/stem.2210Adams D., Adams D.K., Lin S.H. et al. Cancer-associated macrophage-like cells as prognostic indicators of overall survival in a variety of solid malignancies. J Clin Oncol 2017;35(15):11503. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11503Manjunath Y., Porciani D., Mitchem J.B. et al. Tumor-cell-macrophage fusion cells as liquid biomarkers and tumor enhancers in cancer. Int J Mol Sci 2020;21(5):1872. DOI: 10.3390/ijms21051872Kaigorodova E.V., Zavaruev I.S., Grishchenko M.Yu., Chernyshova A.L. Features of occurrence of atypical (hybrid) forms of EpCAM+CD45+ cells in patients with endometrial cancer. Materials of the VI All-Russian Conference on Molecular Oncology. Uspekhi molekularnoy onkologii = Advances in molecular oncology 2021;8(4):5–163. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-5-163Кайгородова Е.В., Заваруев И.С., Грищенко М.Ю., Чернышова А.Л. Особенности встречаемости атипичных (гибридных) форм клеток EpCAM+CD45+ у больных раком эндометрия. Материалы VI Всероссийской конференции по молекулярной онкологии. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(4):5–163. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-5-163Sulaiman R., De P., Aske J.C. et al. Identification and morphological characterization of features of circulating cancer associated macrophage-like cells (CAMLs) in endometrial cancers. Cancers 2022;14:4577. DOI: 10.3390/cancers14194577Pawelek J.M., Chakraborty A.K. The cancer cell--leukocyte fusion theory of metastasis. Adv Cancer Res 2008;101:397–444. DOI: 10.1016/S0065-230X(08)00410-7Akhter M.Z., Sharawat S.K., Kumar V. et al. Aggressive serous epithelial ovarian cancer is potentially propagated by EpCAM+CD45+ phenotype. Oncogene 2018;37:2089–103. DOI: 10.1038/s41388-017-0106-yClawson G.A., Matters G.L., Xin P. et al. “Stealth dissemination” of macrophage-tumor cell fusions cultured from blood of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. PLoS One 2017;12(9):e0184451. DOI: 10.1371/journal.pone.0184451Clawson G.A., Matters G.L., Xin P. et al. Macrophage-tumor cell fusions from peripheral blood of melanoma patients. PLoS One 2015;10(8):e0134320. DOI: 10.1371/journal.pone.0134320Kondakova I.V., Spirina L.V., Koval V.D. et al. Chymotrypsin-like activity and subunit composition of proteasomes in human cancer. Mol Biol 2014;48(3):384–9.Yunusova N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A. et al. Molecular targets for the therapy of cancer associated with metabolic syndrome (transcription and growth factors). Asia-Pacific J Clin Oncol 2018;14(3):134–40. DOI: 10.1111/ajco.12780Adams D.L., Martin S.S., Alpaugh R.K. et al. Circulating giant macrophages as a potential biomarker of solid tumors. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(9):3514–9. DOI: 10.1073/pnas.1320198111Mu Z., Benali-Furet N., Uzan G. et al. Detection and characterization of circulating tumor associated cells in metastatic breast cancer. Int J Mol Sci 2016;17(10):1665. DOI: 10.3390/ijms17101665Manjunath Y., Suvilesh K.N., Mitchem J.B. et al. Circulating tumor-macrophage fusion cells and circulating tumor cells complement non-small-cell lung cancer screening in patients with suspicious lung-RADS 4 nodules. JCO Precis Oncol 2022;6:e2100378. DOI: 10.1200/PO.21.00378Spirina L.V., Bochkareva N.V., Kondakova I.V. et al. Regulation of insulin-like growth of the NF-kB proteasome system in endometrial cancer. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology 2012;(46):407–13. (In Russ.). DOI: 10.1134/S0026893312020173Спирина Л.В., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В. и др. Регуляция инсулиноподобного роста протеасомной системы NF-κB при раке эндометрия. Молекулярная биология 2012;(46): 407–13. DOI: 10.1134/S0026893312020173Bochkareva N.V., Kolomiets L.A., Chernyshova A.L. Do patients with hyperplastic processes and endometrial cancer need rehabilitation against the background of metabolic syndrome? Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Oncological Journal 2010;(5):71–7. (In Russ.)Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л. Нужна ли реабилитация больным с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома? Сибирский онкологический журнал 2010;(5):71–7.