Tumors of female reproductive systemTumors of female reproductive systemОпухоли женской репродуктивной системы1994-40981999-8627Publishing House ABV Press124210.17650/1994-4098-2024-16-2-105-112GYNECOLOGY. ORIGINAL REPORTSГИНЕКОЛОГИЯ. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИMicrosatellite instability as a reliable marker of coexisting endometrial cancer in atypical endometrial hyperplasiaМикросателлитная нестабильность – надежный маркер сосуществующего эндометриального рака при атипической гиперплазии эндометрияhttps://orcid.org/0000-0001-7930-8048ProtasovaА. E.ПротасоваА. Э.
Russian Federation

Аnna Eduardovna Protasova

7–9 Universitetskaya Naberezhnaya, Saint Petersburg 199034; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015; 2 Akkuratova St., Saint Petersburg 197341; Build. 2, 4 Ilyushina St., Saint Petersburg 196634

Анна Эдуардовна Протасова

199034 Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7–9; 191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41; 197341Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2; 196634 Санкт-Петербург, ул. Ильюшина, 4, корп. 2

protasova1966@yandex.ruRaskinG. A.РаскинГ. А.
Russian Federation

7–9 Universitetskaya Naberezhnaya, Saint Petersburg 199034; 43 Karla Marksa St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

199034 Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7–9; 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Карла Маркса, 43

https://orcid.org/0009-0007-7239-7122SobivchakM. S.СобивчакМ. С.
Russian Federation

60 Suvorovskiy Prospekt, Saint Petersburg 191124

191124 Санкт-Петербург, Суворовский проспект, 60

Saint Petersburg State UniversityФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РоссииV.A. Almazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of Russia3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииAVA-PETER LLCООО «АВА-ПЕТЕР»Medical and Diagnostic Center of the S. Berezin International Institute of Biological SystemsООО «Лечебно-диагностический центр Международного института биологических систем им. Сергея Березина»сMedical Center “Euromed Clinic”Медицинский центр “Euromed Clinic”290720242021051122907202429072024https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/1242

Background. Endometrial cancer (EC) dominates in the structure of gynecological cancer morbidity. There has been an increase in this nosology in women of reproductive age. The morphological precancerous form of endometrioid adenocarcinoma is endometrial intraepithelial neoplasia (EIN), or atypical endometrial hyperplasia (AEH), that is difficult to diagnose: there is a high percentage of underdiagnosis resulting in a wrong treatment strategy. To improve the accuracy of diagnosis, additional immunohistochemical markers are being studied that are not part of the physician»s routine practice. Extremely promising for the prognosis of endometrial malignancy is the assessment of the functioning of the genes of the DNA mismatched nucleotide repair system (DNA mismatch repair system, MMR).

Aim. To assess the diagnostic value of (microsatellite instability, MSI) in patients with AEH to rule out coexisting endometrial cancer.

Materials and methods. The study includes 72 histological samples: 36 cases of EIN and 36 cases of EC, 14 of which were combined with EIN. To assess the microsatellite status, immunohistochemical staining of specimens was done with the identification of 4 markers, i. e. MLH1, PMS2, MSH2, MSH6.

Results. It was found that out of 36 cases of EIN, only one sample showed loss of the PMS2 and MLH1 genes, which amounted to 3 %; the remaining EIN samples showed microsatellite stability. In 5 (36 %) out of 14 cases of combined EC and EIN pathology, MSI/dMMR was identified. Eight (36 %) out of 22 EC samples were found to have MMR deficiency. Loss of PMS2 increases the likelihood of being classified as EC 9-fold (odds ratio 9.1). With that, the presence of foci of adenocarcinoma in the case of AEH if MSI is confirmed can be asserted with a probability of 93 %. The detection of MSI in a histological sample is more often associated with the presence of EC, while the loss of the PMS2 and/or MLH1 genes increases the likelihood of a cancer diagnosis. If during additional immunohistochemical analysis a loss of these genes is observed, then EC can be diagnosed, even with an ambiguous histological pattern.

Conclusion. Detection of MSI/dMMR in AEH indicates the presence of foci of coexisting endometrioid adenocarcinoma with an extremely high degree of probability. Detection of MSI/dMMR in the treatment of EC is advisable at the stage of diagnosis.

Введение. Рак эндометрия (РЭ) занимает лидирующие позиции в структуре онкогинекологической заболеваемости. Отмечен рост встречаемости данной нозологии у женщин репродуктивного возраста. Морфологическая предраковая форма эндометриоидной аденокарциномы – эндометриальная интраэпителиальная неоплазия (ЭИН), или атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) – сложна для диагностики: отмечена высокая частота ее гиподиагностики, которая приводит к ошибочной лечебной стратегии. Для повышения точности установления диагноза изучаются дополнительные иммуногистохимические маркеры, которые не входят в рутинную практику врача. Крайне перспективной для прогноза эндометриальной малигнизации является оценка работы генов системы репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (DNA mismatch repair system, MMR).

Цель исследования – оценить диагностическую значимость микросателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI) у пациенток с АГЭ для исключения сосуществующего РЭ.

Материалы и методы. В исследование включены 72 гистологических образца: 36 случаев ЭИН и 36 случаев РЭ, 14 из которых в сочетании с ЭИН. Для оценки микросателлитного статуса проведено иммуногистохимическое окрашивание препаратов с определением 4 маркеров: MLH1, PMS2, MSH2, MSH6.

Результаты. Из 36 случаев ЭИН только в 1 (3 %) образце выявлено выпадение генов PMS2 и MLH1, остальные образцы ЭИН продемонстрировали микросателлитную стабильность. В 5 (36 %) из 14 случаев сочетанной патологии РЭ и ЭИН выявлена MSI/dMMR. В 8 (36 %) из 22 образцов РЭ выявлен дефицит MMR. При потере PMS2 вероятность попадания в группу РЭ повышается в 9 раз (отношение шансов 9,1). При этом о наличии фокусов аденокарциномы в случае АГЭ при подтверждении MSI можно утверждать с вероятностью 93 %. Выявление MSI в гистологическом образце чаще сопряжено с наличием РЭ, при этом выпадение именно генов PMS2 и/или MLH1 повышает вероятность онкологического диагноза. Если в ходе дополнительного иммуногистохимического анализа будет наблюдаться выпадение этих генов, можно диагностировать РЭ даже при неоднозначной гистологической картине.

Выводы. Выявление MSI/dMMR при АГЭ с крайне высокой долей вероятности свидетельствует о наличии фокусов сосуществующей аденокарциномы эндометрия. Выявление MSI/dMMR при лечении РЭ целесообразно на этапе установления диагноза.

microsatellite instabilityendometrial cancer,atypical endometrial hyperplasiaмикросателлитная нестабильностьрак эндометрияатипическая гиперплазия эндометрияThe article was published with the financial support of Eisai Co., Ltd.Данная публикация выпущена при финансовой поддержке ООО «Эйсай».Doherty M.T., Sanni O.B., Coleman H.G. et al. Concurrent and future risk of endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2020;15(4):e0232231. DOI: 10.1371/journal.pone.0232231Lacey J.V., Sherman M.E., Rush B.B. et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J Clin Oncol 2010;28(5):788–92. DOI: 10.1200/JCO.2009.24.1315Trimble C.L., Kauderer J., Zaino R. et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2006;106(4):812–9. DOI: 10.1002/cncr.21650Kurman R.J., McConnell T.G. Precursors of endometrial and ovarian carcinoma. Virchows Arch 2010;456(1):1–12. DOI: 10.1007/s00428-009-0824-9Lokuhetty D., White V.A., Watanabe R.L. Internal Agency for Research on Cancer (IARC). Female Genital Tumours. WHO Classification of Tumours Editorial Board. 5th edn. 2020.Yang G., Zai Z. Correlations between microsatellite instability and the biological behaviour of tumours. J Cancer Res Clin Oncol 2019;145(12):2891–9. DOI: 10.1007/s00432-019-03053-4Haruma T., Nagasaka T., Nakamura K. et al. Clinical impact of endometrial cancer stratified by genetic mutational profiles, POLE mutation, and microsatellite instability. PloS One 2018;13(4):e0195655. DOI: 10.1371/journal.pone.0195655Zauber P., Denehy T.R., Taylor R.R. et аl. Strong correlation between molecular changes in endometrial carcinomas and concomitant hyperplasia. Int J Gynecol Cancer 2015;25(5);863–8. DOI: 10.1097/IGC.0000000000000421Jumaah A.S., Al-Haddad H.S., Salem M.M. et al. Mismatch repair deficiency and clinicopathological characteristics in endometrial carcinoma: A systematic review and meta-analysis. J Pathol Transl Med 2021;55(3):202–11. DOI: 10.4132/jptm.2021.02.19Abushahin N., Pang S., Li J. et al. Endometrial Intraepithelial Neoplasia. Intech Open 2012. DOI: 10.5772/30988. Available at: https://www.intechopen.com/chapters/27767.Management of Endometrial Intraepithelial Neoplasia or Atypical Endometrial Hyperplasia: ACOG Clinical Consensus No. 5. Obstet Gynecol 2023;142(3):735–44. DOI: 10.1097/AOG.0000000000005297Клинические рекомендации «Гиперплазия эндометрия». Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. 45 с. Clinical Guideline “Endometrial Hyperplasia”. Ministry of Health of Russia, 2021. 45 p. (In Russ.).Levine D.A., The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013;497:67–73. DOI: 10.1038/nature12113