Tumors of female reproductive systemTumors of female reproductive systemОпухоли женской репродуктивной системы1994-40981999-8627Publishing House ABV Press127210.17650/1994-4098-2024-20-3-16-21MAMMOLOGY. ORIGINAL REPORTSМАММОЛОГИЯ. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИImproving treatment outcomes for patients with HER2‑positive breast cancer using neoadjuvant double HER2 blockadeУлучшение результатов лечения пациентов с HER2‑положительным раком молочной железы с помощью неоадъювантной двойной блокады HER2https://orcid.org/0000-0003-0077-9619SemiglazovV. F.СемиглазовВ. Ф.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0009-0009-6055-720XBekkeldievaN. B.БеккелдиеваН. Б.
Russian Federation

Nestan Bekkeldievna Bekkeldieva

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

Нестан Беккелдиевна Беккелдиева

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

bekkeldiyeva.n@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4898-9159KrivorotkoP. V.КриворотькоП. В.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0002-6598-1669KomyakhovA. V.КомяховА. В.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0002-0871-9453PaltuevR. M.ПалтуевР. М.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0001-8384-5786TseluykoA. I.ЦелуйкоА. И.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0001-7654-4336GigolaevaL. P.ГиголаеваЛ. П.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0003-1471-9473TabaguaT. T.ТабагуаТ. Т.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0002-2029-4582ZhiltsovaE. K.ЖильцоваЕ. К.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0002-8196-9766ApollonovaV. S.АполлоноваВ. С.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0001-6183-9764DashyanG. A.ДашянГ. А.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0001-7797-088XKudaybergenovaA. G.КудайбергеноваА. Г.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0003-4220-4987IvanovV. G.ИвановВ. Г.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0002-1187-7989BozhokA. A.БожокА. А.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0002-1346-933XUlrikhD. G.УльрихД.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0009-0003-9921-9642GorinaA. O.ГоринаА. О.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0002-4305-6691SemiglazovaT. Yu.СемиглазоваТ. Ю.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

N.N. Petrov National Medical Research Oncology Center, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России0911202420316210811202408112024https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/1272

Background. Dual anti-HER2-targeted therapy in breast cancer (BC) significantly increased the rate of pathological complete response (pCR) compared to single blockade when added to chemotherapy. However, limited data exist on the long-term impact on survival of the additional increase in pCR.

Aim. To improve recommendations regarding HER2-targeted agents and chemotherapy in the neoadjuvant treatment of BC.

Materials and methods. N.N. Petrov National Medical Research Oncology Center, Ministry of Health of Russia took participation in some clinical trials of neoadjuvant treatment of HER2-positive breast cancer, including NeoSphere and NeoALTTO. In multicenter, open-label, phase 2 randomised NeoSphere trial, patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive BC were randomly assigned to receive four neoadjuvant cycles of trastuzumab (8 mg/kg loading dose, followed by 6 mg/kg every 3 weeks) plus docetaxel (75 mg/m2 from every 3 weeks, increasing to 100 mg/m2 from cycle 2 if tolerated) (group A), pertuzumab (420 mg every 3 weeks) and trastuzumab plus docetaxel (group B), pertuzumab and trastuzumab (group C), or pertuzumab and docetaxel (group D). After surgery, patients received three cycles of FEC. Рatients in group C received four cycles of docetaxel prior to FEC, and trastuzumab 6 mg/kg every 3 weeks to complete 1 years treatment. In NeoALTTO trial from 455 patients 154 patients received lapatinib, 149 – trastuzumab, 152 – combination of lapatinib and trastuzumab.

Results. Between 2007, and 2009, 417 patients were randomly assigned to group A (107 patients), group B (n = 107), group C (n = 107), or group D (n = 96). At clinical cutoff, 87 patients had disease progression or died. 5-year progressionfree survival rates were 81 % (95 % confidence interval (CI) 71–87) for group A, 86 % (95 % CI 72–91) for group B, 73 % for group C, and 73 % for group D (95 % CI 0.34–1.40). Disease-free survival rates were consistent with progressionfree survival rates and were 81 % (95 % CI 72–88) for group A, 84 % (95 % CI 72–91) for group B, 80 % (95 % CI 70–86) for group C, and 75 % (95 % CI 64–83) for group D. In NeoALTTO trial patients who achieved pCR had longer progressionfree survival (85 % (95 % CI 76–91)) compared with patients who did not achieve pCR (76 % (95 % CI 71–81)).

Conclusion. High levels of progression-free survival and disease-free survival at 5–10-years follow-up show large and overlapping CI, but support the primary endpoint (pCR) and suggest that neoadjuvant pertuzumab is beneficial when combined with trastuzumab and docetaxel. Additionally, they suggest that pCR could be an early indicator of long-term outcome in early-stage HER2-positive BC.

Введение. Двойная анти-HER2-таргетная терапия (блокада) при раке молочной железы (РМЖ) значительно увеличивает частоту патоморфологического полного ответа (pathological complete response, pCR) по сравнению с однократной блокадой при добавлении к химиотерапии. Однако существуют ограниченные данные о долгосрочном влиянии дополнительного повышения частоты pCR на выживаемость.

Цель исследования – улучшить рекомендации в отношении HER2-таргетных препаратов и химиотерапии при неоадъювантном лечении РМЖ.

Материалы и методы. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова»

Минздрава России принял участие в нескольких многоцентровых клинических исследованиях, включая NeoSphere и NeoALTTO. В исследовании NeoSphere пациенты с местно-распространенным, воспалительным или ранним HER2-положительным РМЖ были рандомизированы в 1 из 4 неоадъювантных групп лечения, в которых пациенты получали трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг, затем 6 мг/кг каждые 3 нед) + доцетаксел (75 мг/м2 каждые 3 нед, повышение до 100 мг/м2 со 2-го цикла при хорошей переносимости) (группа А), пертузумаб (420 мг каждые 3 нед) и трастузумаб + доцетаксел (группа B), пертузумаб + трастузумаб (группа C), пертузумаб и доцетаксел (группа D). После операции пациенты получали 3 цикла химиотерапии по схеме FEC. Пациенты в группе С получали 4 цикла доцетаксела до FEC и трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 нед до 1 года лечения. В исследовании NeoALTTO из общего числа 455 пациентов 154 получили лапатиниб, 149 – трастузумаб, 152 – их комбинацию.

Результаты. В период с 2007 по 2009 г. 417 пациентов были рандомизированы в группу А (n = 107), группу В (n = 107), группу С (n = 107) или группу D (n = 96). На момент 5-летнего наблюдения 87 пациентов имели прогрессирование заболевания или умерли. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 81 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 71–87) в группе А, 86 % в группе В, 73 % в группе С и 73 % в группе D (95 % ДИ 0,34–1,40). Показатели безрецидивной выживаемости в основном соответствовали показателям выживаемости без прогрессирования и составили 81 % (95 % ДИ 72–88) в группе А, 84 % (95 % ДИ 72–91) в группе В, 80 % (95 % ДИ 70–86) в группе С и 75 % (95 % ДИ 64–83) в группе D. В исследовании NeoALTTO у пациентов, достигших pCR, отмечалась более длительная выживаемость без прогрессирования (85 % (95 % ДИ 76–91)) по сравнению с пациентами, не достигшими pCR (75 % (95 % ДИ 71–81)).

Выводы. Высокие уровни выживаемости без прогрессирования и безрецидивной выживаемости при 5–10-летнем наблюдении демонстрируют высокие и перекрывающиеся ДИ, но подтверждают значения первичной конечной точки (pCR) и позволяют предположить, что неоадъювантный пертузумаб эффективен в сочетании с трастузумабом и доцетакселом. Кроме того, они свидетельствуют о том, что pCR может быть показателем долгосрочного исхода при ранней операбельной стадии HER2-положительного РМЖ.

HER2-positive breast cancerstage II–IIIneoadjuvant double HER2 blockadetrastuzumab + pertuzumablapatinib + trastuzumabHER2-положительный рак молочной железыII–III стадиинеоадъювантная двойная блокада HER2трастузумаб + пертузумабтрастузумаб + лапатинибThe study was performed without external fundingИсследование проведено без спонсорской поддержкиSemiglazov V.F., Krivorotko P.V., Semiglazov V.V. et al. Organpreserving, reconstructive and systemic treatment of breast cancer. Moscow: SIMK, 2022. 176 p. (In Russ.).Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазов В.В. и др. Органосохраняюшее, реконструктивное и системное лечение рака молочной железы. М.: СИМК, 2022. 176 с.Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): A randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375(9712):377–84. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61964-4Swain S.M., Baselga J., Kim S.B. et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372(8):724–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1413513Gianni L., Pienkowski T., Semiglazov V. et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): A multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 2016;17(6):791–800. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7Baselga J., Bradbury I., Semiglazov V. et al. NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012;379(9816):633–40. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61847-3. Erratum in: Lancet 2012;379(9816):616.Robidoux A., Tang G., Rastogi P. et.al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): An open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(12):1183–92. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70411-XGuarneri V., Dieci M.V., Griguolo G. et al. Trastuzumab-lapatinib as neoadjuvant therapy for HER2-positive early breast cancer: Survival analyses of the CHER-Lob trial. Eur J Cancer 2021;153:133–41. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.05.018Bianchini G., Kiermaier A., Bianchi G.V. et al. Biomarker analysis of the NeoSphere study: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel versus trastuzumab plus docetaxel, pertuzumab plus trastuzumab, or pertuzumab plus docetaxel for the neoadjuvant treatment of HER2-positive breast cancer. Breast Cancer Res 2017;19(1):16. DOI: 10.1186/s13058-017-0806-9Huober J., Holmes E., Baselga J. et al. Survival outcomes of the NeoALTTO study (BIG 1-06): Updated results of a randomised multicenter phase III neoadjuvant clinical trial in patients with HER2-positive primary breast cancer. Eur J Cancer 2019;118:169–77. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.04.038Scaltriti M., Nuciforo P., Bradbury I. et al. High HER2 expression correlates with response to the combination of lapatinib and trastuzumab. Clin Cancer Res 2015;21(3):569–76. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1824Spring L.M., Fell G., Arfe A. et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer recurrence and survival: A comprehensive meta-analysis. Clin Cancer Res 2020;26(12):2838–48. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3492Cortazar P., Zhang L., Semiglazov V. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: The CTNeoBC pooled analysis. Lancet 201;384(9938):164–72. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8Piccart-Gebhart M., Holmes E., Baselga J. et al. Adjuvant lapatinib and trastuzumab for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: Results from the randomized phase III adjuvant lapatinib and/or trastuzumab treatment optimization trial. J Clin Oncol 2016;34(10):1034–42. DOI: 10.1200/JCO.2015.62.1797Guarneri V., Frassoldati A., Bottini A. et al. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: Results of the randomized phase II CHER-LOB study. J Clin Oncol 2012;30(16):1989–95. DOI: 10.1200/JCO.2011.39.0823Guarneri V., Dieci M.V., Griguolo G. et al. Trastuzumab–lapatinib as neoadjuvant therapy for HER2-positive early breast cancer: Survival analyses of the CHER-Lob trial. Eur J Cancer 2021;153:133–41. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.05.018Minnibaeva A.R., Artamonova E.V., Zhulikov Ya.A. et al. Neoadjuvant docetaxel/carboplatin/trastuzumab/pertuzumab (TCHP) in patients with HER2-positive early or locally advanced breast cancer. Meditsinskiy alfavit = Medical Alphabet 2023;(36):24–9. (In Russ.). DOI: 10.33667/2078-5631-2023-36-24-29Миннибаева А.Р., Артамонова Е.В., Жуликов Я.А. и др. Режим TCHP в неоадъювантной терапии первично-резектабельного и местно-распространенного нерезектабельного HER2-позитивного рака молочной железы. Медицинский алфавит 2023;(36):24–9. DOI: 10.33667/2078-5631-2023-36-24-29Curigliano G., Burstein H.J., Gnant M. et al. Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes: The St Gallen International Consensus Conference for the Primary Therapy of Individuals with Early Breast Cancer 2023. Ann Oncol 2023;34(11):970–86. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.08.017