Tumors of female reproductive systemTumors of female reproductive systemОпухоли женской репродуктивной системы1994-40981999-8627Publishing House ABV Press41610.17650/1994-4098-2015-1-12-17MAMMOLOGY. TOPICAL ISSUEМАММОЛОГИЯ. АКТУАЛЬНАЯ ТЕМАOSTEOPROTEGERIN AS A PREDICTIVE MARKER OF THE COURSE OF BREAST CANCERОСТЕОПРОТЕГЕРИН КАК ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ МАРКЕР ТЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫZabrodaS. I.ЗабродаС. И.
Russian Federation

  

zabrodasergey@yandex.ruMaslyukovaE. A.МаслюковаЕ. А.
Russian Federation
KorytovaL. I.КорытоваЛ. И.
Russian Federation
PozharisskiyK. M.ПожарисскийК. М.
Russian Federation
RaskinG. A.РаскинГ. А.
Russian Federation
KorytovO. V.КорытовО. В.
Russian Federation
Russian Research Center of Radiology and Surgery Technologies, Ministry of Health of Russia70 Leningradskaya St., village Pesochny, Saint-Petersburg, 197758, RussiaФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава РоссииRussian Research Center of Radiology and Surgery Technologies, Ministry of Health of RussiaРоссия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 7070 Leningradskaya St., village Pesochny, Saint-Petersburg, 197758, RussiaRussian Research Center of Radiology and Surgery Technologies, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России70 Leningradskaya St., village Pesochny, Saint-Petersburg, 197758, RussiaРоссия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 7070 Leningradskaya St., village Pesochny, Saint-Petersburg, 197758, RussiaФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава РоссииФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава РоссииS.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of RussiaРоссия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 706 Akademika Lebedeva St., Saint-Petersburg, 195009, Russia2904201511112173004201530042015https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/416

Despite the considerable progress in research of breast cancer (BC), taking into consideration the division into molecular subtypes, the mechanics of metastasis development in BC patients are not definitely investigated, especially at favorable prognosis. Research of new informative diagnostic and prognostic markers represents the modern problems of BC pathology in a new way.

This paper is devoted to study of osteoprotegerin (OPG) expression levels in tumor cells in BC patients. The study covered 83 female patients with regional BC (T2–4N0–3M0), treated from 2003 to 2010. The inclusion criteria were histologically proved diagnosis of invasive BC, age over 18 y. o., ECOG 0 or 1. In order to study OPG levels, we carried out immune histochemical test, which was carried out according to standard protocol on the sections of biopsy material. The OPG antibody from GeneTex, used in the study, was rabbit polyclonal, dilution 1:1000, incubation time – 30 minutes. Vizualization system was Real EnVision, anti-rabbit (by DAKO, Denmark). Immunohistochemical staining was studied by counting of number of positive cells in reference to total number of malignant cells. Expression over 50 % of cells was regarded as high, less than 50 % – as low. Average value of OPG expression level was 49 %, median – 50 %. Minimal value – 0 %, maximum value – 90 %. The patients were divided into 2 groups according their expression levels: Group 1 – OPG (high) expression (more than median), Group 2 – OPG (low) expression (less than median). OPG (high) Group was made by 47 patients, OPG (low) Group – by 36. When analyzing clinical and pathological characteristics of BC patients, taking into consideration OPG expression, there were noticed no reliable differences with respect to availability  or absence of affected regional lymph nodes, category T and Ki-67 indice. The group with positive estogen-progesteron receptors showed reliably more often the high values of OPG than the group with negative receptors (p < 0,05). When analyzing the duration till the progression and overall survival, a difference between the survival and time to progression (rise of metastases) in patients with low OPG levels and the same exponents in patients with high OPG levels was established.

Несмотря на значительный прогресс в исследовании рака молочной железы (РМЖ) с учетом разделения на молекулярные подтипы, механизмы образования метастазов у больных РМЖ остаются до конца не изученными, особенно при наличии благоприятного прогноза. Изучение новых информативных диагностических и прогностических маркеров по-новому представляет современные проблемы патологии РМЖ.

Работа посвящена изучению уровня экспрессии остеопротегерина (OPG) в клетках опухоли у больных РМЖ. В исследование были включены 83 пациентки с местно-распространенным РМЖ (T2–4N0–3M0), получавшие лечение с 2003 по 2010 г. Критериями включения являлись: гистологически подтвержденный диагноз инвазивного РМЖ, возраст старше 18 лет, ECOG 0 или 1. В целях изучения уровня OPG проводилось иммуногистохимическое исследование по стандартному протоколу на срезах биопсийного материала. Антитело к OPG использовалось фирмы GeneTex, было кроличьим поликлональным, разведение 1:1000, инкубация 30 мин; система визуализации – Real EnVision, anti-rabbit (фирма DAKO, Дания). Оценка иммуногистохимического окрашивания осу- ществлялась путем подсчета числа позитивных клеток относительно общего числа опухолевых клеток. Экспрессия более чем 50 % клеток расценивалась как высокая, менее 50 % – низкая. Среднее значение уровня экспрессии OPG составило 49 %, медиана – 50 %. Минимальное значение – 0 %, максимальное – 90 %. По уровню экспрессии больные были разделены на 2 группы: 1-я – с высокой экспрессией OPG (high) (больше медианы), 2-я – c низкой экспрессией OPG (low) (меньше медианы). В группу OPG (high) вошли 47 пациенток, в группу OPG (low) – 36. При анализе клинико-патологических характеристик больных РМЖ с учетом экспрессии OPG не было отмечено каких-либо достоверных различий в отношении наличия или отсутствия пораженных регионарных лимфатических узлов, категории T и индекса Ki-67. В группе с положительными эстроген-прогестероновыми рецепторами высокие значения OPG встречались достоверно чаще, чем в группе с отрицательными рецепторами (p < 0,05). Анализируя продолжительность времени до прогрессирования и общей выживаемости, установлено, что имеет место различие в выживаемости и времени до прогрессирования (возникновения метастазов) у пациентов с низким уровнем OPG по сравнению с аналогичными показателями у больных с высоким OPG.

osteoprotegerinbreast cancerprogression (metastases)receptor activator for nuclear factor kappa-Вreceptor activator for nuclear factor kappa-В ligandостеопротегеринрак молочной железыпрогрессирование (метастазы)рецептор-активатор ядерного фактора каппа-Влиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В1. Coleman R.E. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997;80(8 Supple): 1588–94.Coleman R.E. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997;80(8 Supple): 1588–94.2. Bhatia P., Sanders M.M., Hansen M.F. Expression of receptor activator of nuclear factor kappaB is inversely correlated with metastatic phenotype in breast carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11(1):162–5.Bhatia P., Sanders M.M., Hansen M.F. Expression of receptor activator of nuclear factor kappaB is inversely correlated with metastatic phenotype in breast carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11(1):162–5.3. Stejskal D., Bartek J., Pastorkova R. et al. Osteoprotegerin, RANK, RANKL. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2001;145(2):61–4.Stejskal D., Bartek J., Pastorkova R. et al. Osteoprotegerin, RANK, RANKL. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2001;145(2):61–4.4. Khosla S. Minireview: the OPG/RANKL/ RANK system. Endocrinology 2001:142(12):5050–5.Khosla S. Minireview: the OPG/RANKL/ RANK system. Endocrinology 2001:142(12):5050–5.5. Murthy R.K., Morrow P.K., Theriault R.L. Bone biology and the role of the RANK ligand pathway. Oncology (Williston Park) 2009; 23(14 Suppl 5):9–15.Murthy R.K., Morrow P.K., Theriault R.L. Bone biology and the role of the RANK ligand pathway. Oncology (Williston Park) 2009; 23(14 Suppl 5):9–15.6. Семиглазов В.Ф. Опухоли репродуктив- ной системы. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы. СПб., 2013. С. 149–50. [Semiglazov V.F. Reproductive system tumors. Clinical practice guidelines for diagnostics and treatment of breast cancer. Saint- Petersburg, 2013. Рp. 149–50. (In Russ.)].Семиглазов В.Ф. Опухоли репродуктив- ной системы. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы. СПб., 2013. С. 149–50. [Semiglazov V.F. Reproductive system tumors. Clinical practice guidelines for diagnostics and treatment of breast cancer. Saint- Petersburg, 2013. Рp. 149–50. (In Russ.)].7. Jung K., Lein M., von Hosslin K. et al. Osteoprotegerin in serum as a novel marker of bone metastatic spread in prostate cancer. Clin Chem 2001;47(11):2061–3.Jung K., Lein M., von Hosslin K. et al. Osteoprotegerin in serum as a novel marker of bone metastatic spread in prostate cancer. Clin Chem 2001;47(11):2061–3.8. Terpos E., Szydlo R., Apperley J.F. et al. Soluble receptor activator of nuclear factor kappaB ligand-osteoprotegerin ratio predicts survival in multiple myeloma: рroposal for a novel prognostic index. Blood 2003;102(3):1064–9.Terpos E., Szydlo R., Apperley J.F. et al. Soluble receptor activator of nuclear factor kappaB ligand-osteoprotegerin ratio predicts survival in multiple myeloma: рroposal for a novel prognostic index. Blood 2003;102(3):1064–9.9. Terpos E., Dimopoulos M.A. Myeloma bone disease: рathophysiology and management. Ann Oncol 2005;16(8):1223–31.Terpos E., Dimopoulos M.A. Myeloma bone disease: рathophysiology and management. Ann Oncol 2005;16(8):1223–31.10. Fedarko N.S., Jain A., Karadag A. et al. Elevated serum bone sialoprotein and osteopontin in colon, breast, prostate and lung cancer. Clin Cancer Res 2000;7(12):4060–6.Fedarko N.S., Jain A., Karadag A. et al. Elevated serum bone sialoprotein and osteopontin in colon, breast, prostate and lung cancer. Clin Cancer Res 2000;7(12):4060–6.11. Body J.J., Greipp P., Coleman R.E. et al. A phase I study of AMGN-0007, a recombinant osteoprotegerin construct in patients with multiple myeloma or breast cacinoma related bone metastases. Cancer Res 2003;97(3 Suppl):887–92.Body J.J., Greipp P., Coleman R.E. et al. A phase I study of AMGN-0007, a recombinant osteoprotegerin construct in patients with multiple myeloma or breast cacinoma related bone metastases. Cancer Res 2003;97(3 Suppl):887–92.12. Lara P.N., Longmate J., Stadler W. Markers of bone metabolism predict survival in hormone refractory prostate cancer (HRPC): Results from a randomized California Cancer Consortium & University of Chicago trial. J Clin Oncol 2005;23(163):4569.Lara P.N., Longmate J., Stadler W. Markers of bone metabolism predict survival in hormone refractory prostate cancer (HRPC): Results from a randomized California Cancer Consortium & University of Chicago trial. J Clin Oncol 2005;23(163):4569.13. Chen G., Sircar K., Aprikian A. et al. Expression of RANKL/RANK/OPG in primary and metastatic human prostate cancer as markers of disease stage and functional regulation. Cancer Res 2006;107(2):289–98.Chen G., Sircar K., Aprikian A. et al. Expression of RANKL/RANK/OPG in primary and metastatic human prostate cancer as markers of disease stage and functional regulation. Cancer Res 2006;107(2):289–98.14. Sasaki A., Ishikawa K., Haraguchi N. et al. Receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) expression hepatocellular carcinoma with bone metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14(3):1191–9.Sasaki A., Ishikawa K., Haraguchi N. et al. Receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) expression hepatocellular carcinoma with bone metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14(3):1191–9.15. Brown J.M., Zhang J., Keller E.T. Opg, RANKl, and RANK in cancer metastasis: expression and regulation. Cancer Treat Res 2004;118:149–72.Brown J.M., Zhang J., Keller E.T. Opg, RANKl, and RANK in cancer metastasis: expression and regulation. Cancer Treat Res 2004;118:149–72.16. Van Poznak C., Cross S.S., Saggese M. et al. Expression of osteoprotegerin (OPG), TNF related apoptosis inducing ligand (TRAIL), and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) in human breast tumours. J Clin Pathol 2006;59(1): 56–63.Van Poznak C., Cross S.S., Saggese M. et al. Expression of osteoprotegerin (OPG), TNF related apoptosis inducing ligand (TRAIL), and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) in human breast tumours. J Clin Pathol 2006;59(1): 56–63.