Tumors of female reproductive systemTumors of female reproductive systemОпухоли женской репродуктивной системы1994-40981999-8627Publishing House ABV Press42810.17650/1994-4098-2015-11-2-19-24MAMMOLOGY. TOPICAL ISSUEМАММОЛОГИЯ. АКТУАЛЬНАЯ ТЕМАPrognostic value of receptor activator of nuclear factor kappa-B (RANK) marker in patients with breast cancerПрогностическое значение RANK-маркера (рецептора-активатора нуклеарного фактора каппа-B) у больных раком молочной железыZabrodaS. I.ЗабродаС. И.
Russian Federation
zabrodasergey@yandex.ruMaslyukovaE. A.МаслюковаЕ. А.
Russian Federation
KorytovaL. I.КорытоваЛ. И.
Russian Federation
RaskinG. A.РаскинГ. А.
Russian Federation
PozharisskyK. M.ПожарисскийК. М.
Russian Federation
KorytovO. V.КорытовО. В.
Russian Federation
Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России70 Leningradskaya St., Pesochnyi Settlement, Saint Petersburg, 197758, RussiaРоссия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of RussiaФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Министерства обороны России6 Academician Lebedev St., Saint Petersburg, 195009, RussiaРоссия, 195009, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 62107201511219242007201520072015https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/428

Despite notable progress made in studying breast cancer (BC), the mechanisms of metastases, in view of the classification into molecular subtypes, in patients with BC remain to be fully uninvestigated, in the presence of a good prognosis in particular. To study novel diagnostic and predictive markers in a new way presents current problems in the pathology of BC. This investigation deals with the expression of osteoprotegerin (OPG) in the tumor cells of patients with BC. It enrolled 83 patients with locally advanced BC (T2–4N0–3M0) who had been treated in 2003 to 2010. The inclusion criterion was a histologically verified diagnosis of invasive BC. To study the level of OPG, the investigators conducted an immunohistochemical study of biopsy sections according to the standard protocol. The mean expression of receptor activator of nuclear factor kappa-B (RANK) in the BC cells was 18.7 %; itsmedian was 5 % (range, 0–90 %). The patients were divided into 2 groups according to the level of RANK expression: 1) high (higher than the median); 2) low (lower than the median). The high RANK group included 39 patients; the low RANK group comprised 44 patients. Analysis of the clinical and pathological characteristics of BC patients with regard RANK expression did not show any statistically significant differences in the presence or absence of affected regional lymph nodes, T category, and Ki-67 index. The analysis of clinical and pathomorphological and immunohistochemical characteristics in patients with breast cancer, taking into consideration RANK expression level, did not show any statistically significant differences with respect to presence or absence of affected regional lymph nodes, age, T category and Ki-67 index (р > 0.05). However, it revealed the following pattern: the high expression of RANK was more common in patients positive for estrogen and progesterone receptors than in those for negative receptors (p = 0.04).

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в исследовании рака молочной железы (РМЖ) с учетом разделения на молекулярные подтипы, механизмы образования метастазов у больных РМЖ остаются до конца не изученными, особенно при наличии благоприятного прогноза. Изучение новых информативных диагностических и прогностических маркеров по-новому представляет современные проблемы патологии РМЖ. Исследование посвящено изучению уровня экспрессии остеопротегерина (OPG) в клетках опухоли у больных РМЖ. В исследование были включены 83 пациентки с местно-распространенным РМЖ (T2–4N0–3M0), получавшие лечение с 2003 по 2010 г. Критерием включения являлся гистологически подтвержденный диагноз инвазивного РМЖ. В целях изучения уровня OPG проводилось иммуногистохимическое исследование, которое выполнялось по стандартному протоколу на срезах биопсийного материала. Среднее значение уровня экспрессии рецептора-активатора нуклеарного фактора каппа-В (RANK) в опухолевых клетках РМЖ составило 18,7 %, медиана – 5 % (минимальное значение – 0 %, максимальное – 90 %). Больные были разделены на 2 группы по уровню экспрессии: 1-я – с высоким уровнем RANK – high (больше медианы), 2-я – c низкой экспрессией RANK – low (меньше медианы). В группу RANK (high) вошли 39 пациенток, в группу RANK (low) – 44. При анализе клинико-патологических характеристик больных РМЖ с учетом экспрессии RANK не было отмечено каких-либо статистически значимых различий в отношении наличия или отсутствия пораженных регионарных лимфатических узлов, категории T и индекса Ki-67. При анализе клинико-патоморфологических и иммуногистохимических характеристик больных РМЖ с учетом уровня экспрессии RANK не было отмечено каких-либо статистически значимых различий в отношении наличия или отсутствия пораженных регионарных лимфатических узлов, возраста, категории T и индекса Ki-67 (р > 0,05). Однако выявлена следующая закономерность: высокая экспрессия RANK в группе с положительными эстрогеновыми и прогестероновыми рецепторами встречалась чаще, чем в группе с отрицательными рецепторами (p = 0,04).

receptor activator of nuclear factor kappa-Bosteoprotegerinreceptor activator of nuclear factor kappa-B ligandbreast cancerdistant metastasisрецептор-активатор нуклеарного фактора каппа-Bостеопротегеринлиганд рецептора-активатора нуклеарного фактора каппа-Врак молочной железыотдаленное метастазирование1. Eilon G., Mundy G.R. Direct resorption of bone by human breast cancer cells in vitro. Nature 1978;276(5689):726–8.Eilon G., Mundy G.R. Direct resorption of bone by human breast cancer cells in vitro. Nature 1978;276(5689):726–8.2. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R. et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997;89(2):309–19.Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R. et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997;89(2):309–19.3. Nakagawa N., Kinosaki M., Yamaguchi K. et al. RANK is the essential signaling eceptor for osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis. Biochem Biophys Res Commun 1998;253(2):395–400.Nakagawa N., Kinosaki M., Yamaguchi K. et al. RANK is the essential signaling eceptor for osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis. Biochem Biophys Res Commun 1998;253(2):395–400.4. Wada T., Nakashima T., Hiroshi N., Penninger J.M. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease. Trends Mol Med 2006;12(1): 17–25.Wada T., Nakashima T., Hiroshi N., Penninger J.M. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease. Trends Mol Med 2006;12(1): 17–25.5. Fata J.E., Kong Y.Y., Li J. et al. The osteoclast differentiation factor osteoprotegerin-ligand is essential for mammary gland development. Cell 2000;103(1):41–50.Fata J.E., Kong Y.Y., Li J. et al. The osteoclast differentiation factor osteoprotegerin-ligand is essential for mammary gland development. Cell 2000;103(1):41–50.6. Kim N.S., Kim H.J., Koo B.K. et al. Receptor activator of NF-kappaB ligand regulates the proliferation of mammary epithelial cells via Id2. Mol Cell Biol 2006;26(3):1002–13.Kim N.S., Kim H.J., Koo B.K. et al. Receptor activator of NF-kappaB ligand regulates the proliferation of mammary epithelial cells via Id2. Mol Cell Biol 2006;26(3):1002–13.7. Chen G., Sircar K., Aprikian A. et al. Expression of RANKL/RANK/OPG in primary and metastatic human prostate cancer as markers of disease stage and functional regulation. Cancer 2006;107(2): 289–98.Chen G., Sircar K., Aprikian A. et al. Expression of RANKL/RANK/OPG in primary and metastatic human prostate cancer as markers of disease stage and functional regulation. Cancer 2006;107(2): 289–98.8. Kapur R.P., Yao Z., Iida M.H. et al. Malignant autosomal recessive osteopetrosis caused by spontaneous mutation of murine Rank. J Bone Miner Res 2004;19(10):1689–97.Kapur R.P., Yao Z., Iida M.H. et al. Malignant autosomal recessive osteopetrosis caused by spontaneous mutation of murine Rank. J Bone Miner Res 2004;19(10):1689–97.9. Hughes A.E., Ralston S.H., Marken J. et al. Mutations in TNFRSF11A, affecting the ignal peptide of RANK, cause familial expansile osteolysis. Nat Genet 2000;24(1):45–8.Hughes A.E., Ralston S.H., Marken J. et al. Mutations in TNFRSF11A, affecting the ignal peptide of RANK, cause familial expansile osteolysis. Nat Genet 2000;24(1):45–8.10. Brown J.M., Zhang J., Keller E.T. Opg, RANKl, and RANK in cancer metastasis: expression and regulation. Cancer Treat Res 2004;118:149–72.Brown J.M., Zhang J., Keller E.T. Opg, RANKl, and RANK in cancer metastasis: expression and regulation. Cancer Treat Res 2004;118:149–72.11. Ikeda T., Kasai M., Utsuyama M., Hirokawa K. Determination of three isoforms of he receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and their differential expression in bone and thymus. Endocrinology 2001;142(4):1419–26.Ikeda T., Kasai M., Utsuyama M., Hirokawa K. Determination of three isoforms of he receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and their differential expression in bone and thymus. Endocrinology 2001;142(4):1419–26.12. Hikita A., Yana I., Wakeyama H. et al. Negative regulation of osteoclastogenesis by ctodomain shedding of receptor activator of NF-kappaB ligand. J Biol Chem 2006; 281(48):36846–55.Hikita A., Yana I., Wakeyama H. et al. Negative regulation of osteoclastogenesis by ctodomain shedding of receptor activator of NF-kappaB ligand. J Biol Chem 2006; 281(48):36846–55.13. Black D.M., Greenspan S.L., Ensrud K.E. et al. The effects of parathyroid hormone nd alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003;349:1207–15.Black D.M., Greenspan S.L., Ensrud K.E. et al. The effects of parathyroid hormone nd alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003;349:1207–15.14. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Бахарев И.В. и др. Анализ клинического опыта применения отечественного дженерика золедроновой кислоты для лечения остеопороза. Лечащий врач 2014;5:108–12.[Dreval А.V., Маrchenkovа L.А., Baharev I.V. et al. Аnalysis of the clinical experience of the application of the national generic of the zolendronic acid for osteoporosis treatment. Lechaschiy vrach = Assistant physician 2014;5:108–12. (In Russ.)].Древаль А.В., Марченкова Л.А., Бахарев И.В. и др. Анализ клинического опыта применения отечественного дженерика золедроновой кислоты для лечения остеопороза. Лечащий врач 2014;5:108–12.[Dreval А.V., Маrchenkovа L.А., Baharev I.V. et al. Аnalysis of the clinical experience of the application of the national generic of the zolendronic acid for osteoporosis treatment. Lechaschiy vrach = Assistant physician 2014;5:108–12. (In Russ.)].15. Clzardin P. Bisphosphonates’ antitumor activity: an unravelled side of a multifaceted drug class. Bone 2011;48:71–9.Clzardin P. Bisphosphonates’ antitumor activity: an unravelled side of a multifaceted drug class. Bone 2011;48:71–9.16. Stopeck A.T., Lipton A., Body J.J. et al. Denosumab compared with zoledronic acid or the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, doubleblind study. J Clin Oncol 2010;28:5132–39.Stopeck A.T., Lipton A., Body J.J. et al. Denosumab compared with zoledronic acid or the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, doubleblind study. J Clin Oncol 2010;28:5132–39.17. Murphy M.G., Cerchio K., Stoch S.A. et al. Effect of L-000845704, an aVb3 integrin antagonist, on markers of bone turnover and bone mineral density in postmenopausal steoporotic women. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2022–8.Murphy M.G., Cerchio K., Stoch S.A. et al. Effect of L-000845704, an aVb3 integrin antagonist, on markers of bone turnover and bone mineral density in postmenopausal steoporotic women. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2022–8.18. Семиглазов В.Ф. Опухоли репродуктивной системы. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы. СПб., 2013. С. 149–50. [Semiglazov V.F. Tumors of reproductive system. Clinical guidelines for diagnostics and management of the breast cancer. Saint Petersburg, 2013. Pp. 149–50. (In Russ.)].Семиглазов В.Ф. Опухоли репродуктивной системы. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы. СПб., 2013. С. 149–50. [Semiglazov V.F. Tumors of reproductive system. Clinical guidelines for diagnostics and management of the breast cancer. Saint Petersburg, 2013. Pp. 149–50. (In Russ.)].19. Jones D.H., Nakashima T., Sanchez O.H. et al. Regulation of cancer cell migration and bone metastasis by RANKL. Nature 2006;440(7084):692–6.Jones D.H., Nakashima T., Sanchez O.H. et al. Regulation of cancer cell migration and bone metastasis by RANKL. Nature 2006;440(7084):692–6.20. Armstrong A.P., Miller R.E., Jones J.C. et al. RANKL acts directly on RANKexpressing prostate tumor cells and mediates migration and expression of tumor metastasis genes. Prostate 2008;68(1):92–104.Armstrong A.P., Miller R.E., Jones J.C. et al. RANKL acts directly on RANKexpressing prostate tumor cells and mediates migration and expression of tumor metastasis genes. Prostate 2008;68(1):92–104.21. Mikami S., Katsube K., Oya M. et al. Increased RANKL expression is related to tumour migration and metastasis of renal cell carcinomas. J Pathol 2009;218(4):530–9.Mikami S., Katsube K., Oya M. et al. Increased RANKL expression is related to tumour migration and metastasis of renal cell carcinomas. J Pathol 2009;218(4):530–9.22. Sasaki A., Ishikawa K., Haraguchi N. et al. Receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) expression hepatocellular carcinoma with bone metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14(3):1191–9.Sasaki A., Ishikawa K., Haraguchi N. et al. Receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) expression hepatocellular carcinoma with bone metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14(3):1191–9.