Tumors of female reproductive systemTumors of female reproductive systemОпухоли женской репродуктивной системы1994-40981999-8627Publishing House ABV Press44410.17650/1994-4098-2015-11-3-22-29MAMMOLOGY. ORIGINAL ARTICLEМАММОЛОГИЯ. ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯThe balance of estrogen metabolites in breast cancer and the ways of its correctionУровень баланса эстрогенных метаболитов при раке молочной железы и пути его коррекцииAshrafyanL. A.АшрафянЛ. А.
Russian Federation
BabaevaN. A.БабаеваН. А.
Russian Federation
natbabaeva@yandex.ruAntonovaI. B.АнтоноваИ. Б.
Russian Federation
OvchinnikovaO. A.ОвчинниковаО. А.
Russian Federation
AleshikovaO. I.АлешиковаО. И.
Russian Federation
MotskobiliT. A.МоцкобилиТ. А.
Russian Federation
KuznetsovI. N.КузнецовИ. Н.
Russian Federation
Russian X-ray Radiology Research Center, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России86 Profsoyuznaya St., Moscow, 117997, RussiaРоссия, 117997, Москва, ул. Профсоюзная, 86City Polyclinic Two Hundred and Nineteen, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ «Городская поликлиника No 219 Департамента здравоохранения г. Москвы»47 Janis Rainis Boulevard, Moscow, 125373, RussiaРоссия, 125373, Москва, бульвар Яна Райниса, 47A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of RussiaГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России20 Bldg. 1 Delegatskaya St., Moscow, 127473, RussiaРоссия, 127473, Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 11609201511322291509201515092015https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/444

Background. A clear relationship is now found between the activity of estrogen metabolites and the development of tumors in estrogen-dependent tissues. Many international and Russian studies could identify a number of compounds involved in the regulation of estrogen metabolites. Indole-3-carbinol is one of these compounds that correct a ratio of 2-hydroxyestrone (2-OHE1) to 16-OHE1. It is a phytonutrient that is contained in Cruciferous vegetables and has antitumor activity. Our investigations used highly purified indole-3-carbinol (Indinol). The ability to identify the role of metabolic syndrome, by applying the current methodological approaches, allowed us to study the effect of highly purified indole-3-carbinol on the level of expression of estrogen metabolites and to attempt to expand views on procedures to prevent and treat breast tumors. Materials and methods. A total of 136 women were comprehensively examined; of them 44 patients formed a group of those with morphologically verified hormone-independent breast cancer (BC) and 42 patients were a group of those with hormone-dependent BC. A control group included 50 women without signs of breast disease. In all the patients, body mass index was calculated; the ratio of urinary estrogen metabolites (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1) was quantified; and biopsy specimens and operative material were histologically and immunohistologically studied. Results. The BC patients were noted to have the high expression of 16α-OHE1 and the low values of 2-OHE1 (ratio, 0.42) as compared to the control group (2.09), which was an important component of metabolic syndrome. The BC patients had the high level of concomitant endocrine metabolic disturbances with the high body mass index, which reflected the clinical manifestation of metabolic syndrome. Indinol used to treat both hormone-dependent and hormone-independent BC showed an antimetabolic effect that was most pronounced 6 months later. Conclusion. Thus, early correction of metabolic disturbances with antimetabolites is one of the important, pathogenetically sound areas in the prevention of BC. 

Введение. В настоящее время выявлена четкая закономерность между активностью метаболитов эстрогена и развитием опухолей в эстрогенозависимых тканях. Благодаря многочисленным международным и отечественным исследованиям удалось выделить ряд соединений, активно участвующих в регуляции метаболитов эстрогена. Одним из таких соединений, корректирующих соотношение 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16-ОНЕ1, является индол-3-карбинол. Это фитонутриент, содержащийся в овощах семейства крестоцветных, обладающий противоопухолевой активностью. В наших исследованиях мы использовали высокоочищенный индол-3-карбинол (Индинол). Возможность на основе современных методологических подходов обозначить роль метаболического синдрома позволила нам изучить влияние высокоочищенного индол-3-карбинола на уровень экспрессии метаболитов эстрогенов и попытаться расширить представление о способах предупреждения и лечения опухолей молочной железы. Материалы и методы. Комплексно обследованы 136 женщин, из них 44 пациентки составили группу с морфологически подтвержденным гормононезависимым раком молочной железы (РМЖ), 42 – с гормонозависимым РМЖ. В контрольную группу вошли 50 женщин без признаков патологии молочной железы. Для всех пациенток был рассчитан показатель индекса массы тела, проводилось количественное определение соотношения метаболитов эстрогенов в моче (2-ОНЕ1/16-ОНЕ1), гистологическое и иммуногистохимическое исследования биопсийного и операционного материала. Результаты. У больных РМЖ отмечена высокая экспрессия 16α-ОНЕ1 и низкие показатели 2-ОНЕ1 (коэффициент соотношения 0,42) по сравнению с контрольной группой (2,09), что является важной составляющей метаболического синдрома. У больных РМЖ имеется высокий уровень сопутствующих эндокринно-обменных нарушений при высоком индексе массы тела, что отражает клиническое проявление метаболического синдрома. Как при гормонозависимом, так и при гормононезависимом РМЖ на фоне приема Индинола отмечается антиметаболический эффект, наиболее выраженный через 6 мес. Заключение. Таким образом, одним из важных, патогенетически обоснованных направлений в профилактике РМЖ является ранняя коррекция метаболических нарушений с использованием антиметаболитов. 

breast cancerestrogen metabolites2-hydroxyestrone16α-hydroxyestroneIndinolIndinol Fortohormone-dependent breast cancerhormone-independent breast cancertargeted therapyрак молочной железыэстрогенные метаболиты2-гидроксиэстрон16α-гидроксиэстронИндинолИндинол Фортогормонозависимый рак молочной железыгормононезависимый рак молочной железытаргетная терапия1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. М., 2014. 226 с. [Statistics of malignant tumors in Russia and CIS countries in 2012. Ed. by М.I. Davydov, Е.М. Аxel. Мoscow, 2014. 226 p. (In Russ.)].Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. М., 2014. 226 с. [Statistics of malignant tumors in Russia and CIS countries in 2012. Ed. by М.I. Davydov, Е.М. Аxel. Мoscow, 2014. 226 p. (In Russ.)].2. Рожкова Н.И., Меских Е.В. Оценка эффективности препарата индинол при лечении различных форм мастопатии. Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Организационные медицинские и технические аспекты клинической маммологии. М., 2007. C. 149. [Rozhkova N.I., Меskikh Е.V. Evaluation of the efficacy of indinol substance at the treatment of different forms of mastopathy. Маterials of the V All-Russian scientific and practical conference “Оrganizational medical and technical aspects of the clinical mammology”. Мoscow, 2007. P. 149. (In Russ.)].Рожкова Н.И., Меских Е.В. Оценка эффективности препарата индинол при лечении различных форм мастопатии. Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Организационные медицинские и технические аспекты клинической маммологии. М., 2007. C. 149. [Rozhkova N.I., Меskikh Е.V. Evaluation of the efficacy of indinol substance at the treatment of different forms of mastopathy. Маterials of the V All-Russian scientific and practical conference “Оrganizational medical and technical aspects of the clinical mammology”. Мoscow, 2007. P. 149. (In Russ.)].3. Crowe J.P. Jr, Gordon N.H., Hubay C.A. et al. Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1999;173:273–8.Crowe J.P. Jr, Gordon N.H., Hubay C.A. et al. Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1999;173:273–8.4. White R., Parker M.G., Molekular mechanism of steroid hormone action. End Related Cancer 1998;5:1–14.White R., Parker M.G., Molekular mechanism of steroid hormone action. End Related Cancer 1998;5:1–14.5. Jordan V.C. Selective estrogen receptor modulation: concept and consequences in cancer. Cancer Cell 2004;5:207–13.Jordan V.C. Selective estrogen receptor modulation: concept and consequences in cancer. Cancer Cell 2004;5:207–13.6. Frasor J., Danes J.M., Komm B. еt al. Profiling of estrogen upand down-regulated gene expression in human breast cancers cells:insights into gene networks and pahtways underlying estrogenic control of proliferation and cell phenotype. Endocrinology 2003;144:4562–74.Frasor J., Danes J.M., Komm B. еt al. Profiling of estrogen upand down-regulated gene expression in human breast cancers cells:insights into gene networks and pahtways underlying estrogenic control of proliferation and cell phenotype. Endocrinology 2003;144:4562–74.7. Swaneck G.E., Fishman J. Covalent binding of the endogenous estrogen 16 alрfahydroxyesterone to estradiol receptor in human breast cancer cells: characterization and intranuclear localization. Proc Natl Acad Sci USA 1998;85:7831–35.Swaneck G.E., Fishman J. Covalent binding of the endogenous estrogen 16 alрfahydroxyesterone to estradiol receptor in human breast cancer cells: characterization and intranuclear localization. Proc Natl Acad Sci USA 1998;85:7831–35.8. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М., 2005. [Kiselev V.I., Lyashenko А.А. Molecular mechanisms of the regulation of hyperplastic processes. Мoscow, 2005. (In Russ.)].Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М., 2005. [Kiselev V.I., Lyashenko А.А. Molecular mechanisms of the regulation of hyperplastic processes. Мoscow, 2005. (In Russ.)].9. Сlemons M., Goss P. Estrogen and risk of breast cancer. N Engl J Med 2001;344(4): 276–85.Сlemons M., Goss P. Estrogen and risk of breast cancer. N Engl J Med 2001;344(4): 276–85.10. Segars J.H., Driggers P.H. Estrogen action and cytoplasmic signaling cascades. Part I: membrane-associated signaling complexes. TRENDS Endocrinol Metab 2002;13(8): 349–54.Segars J.H., Driggers P.H. Estrogen action and cytoplasmic signaling cascades. Part I: membrane-associated signaling complexes. TRENDS Endocrinol Metab 2002;13(8): 349–54.11. Key T.J., Schatzkin A., Willett W.C. et al. Diet, nutrition and the prevention of cancer. Pablik Health Nutr 2004;7(1A):187–200.Key T.J., Schatzkin A., Willett W.C. et al. Diet, nutrition and the prevention of cancer. Pablik Health Nutr 2004;7(1A):187–200.12. Rahman K.M., Aranha O., Sarkar F.H. Indol-3 carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial cells. Nutr Cancer 2003;45(1): 101–12.Rahman K.M., Aranha O., Sarkar F.H. Indol-3 carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial cells. Nutr Cancer 2003;45(1): 101–12.13. Киселев А.А., Киселев В.И., Северин Е.С. Индол-3-карбинол (Индинол): терапевтические и профилактические эффекты на клетки опухолей молочной железы. Молекулярная медицина 2005;2:20–5. [Kiselev А.А., Kiselev V.I., Severin Е.S. Indol-3-carbinol (Indinol): therapeutic and prophylactic effects on cells of breast tumors. Molekulyarnaya meditsina = Моlecular medicine 2005;2:20–5. (In Russ.)].Киселев А.А., Киселев В.И., Северин Е.С. Индол-3-карбинол (Индинол): терапевтические и профилактические эффекты на клетки опухолей молочной железы. Молекулярная медицина 2005;2:20–5. [Kiselev А.А., Kiselev V.I., Severin Е.S. Indol-3-carbinol (Indinol): therapeutic and prophylactic effects on cells of breast tumors. Molekulyarnaya meditsina = Моlecular medicine 2005;2:20–5. (In Russ.)].14. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М., 2007. [Аshrafyan L.А., Kiselev V.I. Tumors of reproductive organs (etiology and pathogenesis). Мoscow, 2007. (In Russ.)].Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М., 2007. [Аshrafyan L.А., Kiselev V.I. Tumors of reproductive organs (etiology and pathogenesis). Мoscow, 2007. (In Russ.)].15. Моисеенко В.М. Естественная история роста рака молочной железы. Практическая онкология. Избранные лекции. Под ред. С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко. М., 2004. C. 22–3. [Моiseenko V.М. Natural history of the breast cancer growth. Selected lectures. Ed. by S.А. Тulyandin, V.М. Моiseenko. Мoscow, 2004. Pp. 22–3. (In Russ.)].Моисеенко В.М. Естественная история роста рака молочной железы. Практическая онкология. Избранные лекции. Под ред. С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко. М., 2004. C. 22–3. [Моiseenko V.М. Natural history of the breast cancer growth. Selected lectures. Ed. by S.А. Тulyandin, V.М. Моiseenko. Мoscow, 2004. Pp. 22–3. (In Russ.)].16. Eibl G., Bruemmer D., Okada Y. et al. Steroidal hormones and proliferation, differentiation and apoptosis in breast cells. Maturitas 2004;49(1):16–24.Eibl G., Bruemmer D., Okada Y. et al. Steroidal hormones and proliferation, differentiation and apoptosis in breast cells. Maturitas 2004;49(1):16–24.17. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. Русский медицинский жур-Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. Русский медицинский жур-нал. 2001;9(2):82–7. [Меlnichenko G.А. Оbesity in endocrinologist’s practice. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2001;9(2):82–7. (In Russ.)].18. Walker R.A., Harris A.L., Balslev E. Immunohistochemistry and сancer. Diagnosis. Therapy and prognosis. Corporate Headguartes Denmark, 2004. P. 23.Walker R.A., Harris A.L., Balslev E. Immunohistochemistry and сancer. Diagnosis. Therapy and prognosis. Corporate Headguartes Denmark, 2004. P. 23.19. Берштейн Л.М., Зимарина Т.С., Цырлина Е.В. и др. Генетический полиморфизм ферментов стероидогенеза и содержание рецепторов в опухолях репродуктивной системы. Вопросы онкологии 2004;50(2):169–73. [Berstein L.М., Zimarina Т.S., Tsyrlina Е.V. et al. Genetic polymorphism of steroidogenesis enzymes and receptors’ content in reproductive system tumors. Voprosy onkologii = Cancer Issues 2004;50(2):169–73. (In Russ.)].Берштейн Л.М., Зимарина Т.С., Цырлина Е.В. и др. Генетический полиморфизм ферментов стероидогенеза и содержание рецепторов в опухолях репродуктивной системы. Вопросы онкологии 2004;50(2):169–73. [Berstein L.М., Zimarina Т.S., Tsyrlina Е.V. et al. Genetic polymorphism of steroidogenesis enzymes and receptors’ content in reproductive system tumors. Voprosy onkologii = Cancer Issues 2004;50(2):169–73. (In Russ.)].20. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал 2001;9(2):56–60. [Butrovа S.А. Меtabolic syndrome: pathogenesis, clinic, diagnosis, treatment approaches. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2001;9(2):56–60. (In Russ.)].Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал 2001;9(2):56–60. [Butrovа S.А. Меtabolic syndrome: pathogenesis, clinic, diagnosis, treatment approaches. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2001;9(2):56–60. (In Russ.)].21. Bredlow H.L. Nutrient modulation of female hormone metabolism, modifying brest cancer risk. In: Fanctional medicine approaches to endocrine disturbances of aging. Vancouver, British Columbia: Institute of Functional Medicine Proceedings, 2001.Bredlow H.L. Nutrient modulation of female hormone metabolism, modifying brest cancer risk. In: Fanctional medicine approaches to endocrine disturbances of aging. Vancouver, British Columbia: Institute of Functional Medicine Proceedings, 2001.22. Guilemette C., Belanger A., Lepine J. Metabolic inactivaition of estrogens in brest tissue by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: an overview. Brest Cancer Res 2004;6(6):246–54.Guilemette C., Belanger A., Lepine J. Metabolic inactivaition of estrogens in brest tissue by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: an overview. Brest Cancer Res 2004;6(6):246–54.23. Rogan E.G., Badawi A.F., Devanesan P.D. et al. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer. Carcinogenesis (Engl) 2003;24(4):697–702.Rogan E.G., Badawi A.F., Devanesan P.D. et al. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer. Carcinogenesis (Engl) 2003;24(4):697–702.24. Tang S., Han H., Bajic V.B. ERGDB estrogen responsive genes database. Nucleic Acids Res 2004;32(Database issue):D533–6. 25. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis. Carcinogenesis 2000;21:427–33.Tang S., Han H., Bajic V.B. ERGDB estrogen responsive genes database. Nucleic Acids Res 2004;32(Database issue):D533–6. 25. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis. Carcinogenesis 2000;21:427–33.