Tumors of female reproductive systemTumors of female reproductive systemОпухоли женской репродуктивной системы1994-40981999-8627Publishing House ABV Press49710.17650/1994-4098-2016-12-2-77-83GYNECOLOGY. TREATMENTГИНЕКОЛОГИЯ. ЛЕЧЕНИЕLong-term results of treatment for benign cervical epithelial changes associated with human papillomavirusОтдаленные результаты лечения доброкачественных изменений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человекаKedrovaA. G.КедроваА. Г.
Russian Federation
kedrova.anna@gmail.comLevakovS. A.ЛеваковС. А.
Russian Federation
TsarenkoM. D.ЦаренкоМ. Д.
Russian Federation
Institute for Advanced Training, Federal Biomedical Agency of RussiaФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации ФМБА России»Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of RussiaИнститут профессионального образования ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава РоссииWomen’ Consultation Clinic, Medical and Sanitary Unit № 170, Federal Biomedical Agency of RussiaЖенская консультация ФГБУЗ «Медико-санитарная часть № 170 ФМБА России»1109201612277831109201611092016https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/497

A better understanding of the life cycle of human papillomaviruses (HPV) and innate immune control responses made it possible to lookfor ways of reducing the replication load of viral proteins and to activate the mechanisms of innate immunity for rapid viral elimination. This is extremely important since persistent infection mainly with papillomavirus types 16, 18, 35, 45, and 52 is the major cause of cervical cancer. Over 3 years, the screening program proposed by the World Health Organization in 2001 could reveal about 10 % of the 30 000 women who had moderate and severe or more cervical epithelial lesion and other 14 % had a HPV positive test showing mainly the presence of several strains. The level of persistent infection (the presence of one type of the virus within 12 months) was significantly higher among smokers and women older than 35 years of age. In our trial, the use of Isoprinosine in a dose of 50 mg/kg/day for 28 days contributed to rapid viral elimination persisting longer than 12 months in 91.8 % of the patients.

Лучшее понимание жизненного цикла вирусов папилломы человека (ВПЧ) и ответных реакций естественного иммунного контроля позволило искать пути снижения репликационной нагрузки вирусных белков и активизировать механизмы врожденного иммунитета для быстрой элиминации вируса. Это крайне важно, так как основным причинным фактором развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция, в основном типов 16, 18, 35, 45, 52. Программа скрининга, предложенная Всемирной организацией здравоохранения в 2001 г., за 3 года выявила около 10 % женщин из 30 000, имеющих повреждения эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени и выше, еще 14 % пациенток имели положительный тест на ВПЧ, в основном присутствовали несколько штаммов. При этом уровень персистирующей инфекции (наличие одного типа вируса в течение 12 мес) был значительно выше среди курящих и среди женщин старше 35 лет. В нашем исследовании применение Изопринозина в течение 28 дней в дозе 50 мг / кг / сут способствовало быстрой элиминации вируса, сохраняющейся более 12 мес у 91,8 % пациенток.

mild cervical dysplasiaintraepithelial neoplasia grade 1low-grade intraepithelial lesionsinosine pranobexpapillomavirus infectionлегкая дисплазия шейки маткиинтраэпителиальная неоплазия I степениинтраэпителиальные поражения низкой степениинозин пранобекспапилломавирусная инфекция1. SEER cancer statistics review, 1975–2006. National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results. http://seer. cancer.gov/csr/1975_2006/.SEER cancer statistics review, 1975–2006. National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results. http://seer. cancer.gov/csr/1975_2006/.2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016;66(1):7–30. DOI: 10.3322/caac.21332.Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016;66(1):7–30. DOI: 10.3322/caac.21332.3. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. GLOBOCAN 2012 v1.1, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2014.Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. GLOBOCAN 2012 v1.1, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2014.4. Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика. 2-е изд. Ч. I. СПб., 2015. 223 с. [Меrabishvili V.М. Оncological statistics. 2nd ed. Part I. Saint Petersburg, 2015. 223 p. (In Russ.)].Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика. 2-е изд. Ч. I. СПб., 2015. 223 с. [Меrabishvili V.М. Оncological statistics. 2nd ed. Part I. Saint Petersburg, 2015. 223 p. (In Russ.)].5. Радзинский В.Е. Цервикальный скрининг: что мешает повсеместному внедрению? Материалы IX Общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии». StatusPraesens 2015;сентябрь. [Radzinskiy V.Е. Cervical screening: what is barring the universal implementation? Маterials of the IX All-Russian workshop «Reproductive potential of Russia: versions and contraversions». StatusPraesens 2015;September. (In Russ.)].Радзинский В.Е. Цервикальный скрининг: что мешает повсеместному внедрению? Материалы IX Общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии». StatusPraesens 2015;сентябрь. [Radzinskiy V.Е. Cervical screening: what is barring the universal implementation? Маterials of the IX All-Russian workshop «Reproductive potential of Russia: versions and contraversions». StatusPraesens 2015;September. (In Russ.)].6. Sabatino S.A., White M.C., Thompson T.D. et al. Cancer screening test use – United States, 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64(17):464–8.Sabatino S.A., White M.C., Thompson T.D. et al. Cancer screening test use – United States, 2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64(17):464–8.7. Huh W.K., Ault K.A., Chelmow D. et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Gynecol Oncol 2015;136(2):178–82. DOI: 10.1016/j. ygyno.2014.12.022.Huh W.K., Ault K.A., Chelmow D. et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Gynecol Oncol 2015;136(2):178–82. DOI: 10.1016/j. ygyno.2014.12.022.8. Saslow D., Solomon D., Lawson H.W. et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin 2012;62(3):147–72. DOI:Saslow D., Solomon D., Lawson H.W. et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin 2012;62(3):147–72. DOI:10.3322/caac.21139.3322/caac.21139.9. WHO classification of tumours of female reproductive organs. Ed. by R.J. Kurman. 2014.WHO classification of tumours of female reproductive organs. Ed. by R.J. Kurman. 2014.10. Muoz N., Bosch F.X., de Sanjos S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. New Engl J Med 2003;348(6):518–27. DOI: 10.1056/NEJMoa021641.Muoz N., Bosch F.X., de Sanjos S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. New Engl J Med 2003;348(6):518–27. DOI: 10.1056/NEJMoa021641.11. Crum-Cianflone N., Hullsiek K.H., Satter E. et al. Cutaneous malignancies among HIVinfected persons. Arch Intern Med 2009;169(12):1130–8. DOI: 10.1001/ archinternmed.2009.104.Crum-Cianflone N., Hullsiek K.H., Satter E. et al. Cutaneous malignancies among HIVinfected persons. Arch Intern Med 2009;169(12):1130–8. DOI: 10.1001/ archinternmed.2009.104.12. Ashrafi G.H., Salman N.A. Pathogenesis of human papillomavirus – immunological responses to HPV infection. In: Human papillomavirus: Research in a global perspective. Ed. by Rajamanickam Rajkumar. InTech, 2016. DOI: 10.5772/63965.Ashrafi G.H., Salman N.A. Pathogenesis of human papillomavirus – immunological responses to HPV infection. In: Human papillomavirus: Research in a global perspective. Ed. by Rajamanickam Rajkumar. InTech, 2016. DOI: 10.5772/63965.13. Cicchini L., Westrich J.A., Xu T. et al. Suppression of antitumor immune responses by Human papillomavirus through epigenetic downregulation of CXCL14. MBio 2016;7(3). DOI: 10.1128/mBio.00270-16.Cicchini L., Westrich J.A., Xu T. et al. Suppression of antitumor immune responses by Human papillomavirus through epigenetic downregulation of CXCL14. MBio 2016;7(3). DOI: 10.1128/mBio.00270-16.14. Acuta E., Butureanu S., Zugun-Eloae F. et.al. Potential value of in situ cellular immune response in HPV subtype 16 and 18 positive cervical cancer. Rom J Morphol Embryol 2014;55(3):817–22.Acuta E., Butureanu S., Zugun-Eloae F. et.al. Potential value of in situ cellular immune response in HPV subtype 16 and 18 positive cervical cancer. Rom J Morphol Embryol 2014;55(3):817–22.15. Kelesidis T., Aish L., Steller M.A. et al. Human papillomavirus (HPV) detection using in situ hybridization in histologic samples: correlations with cytologic changes and polymerase chain reaction HPV detection. Am J Clin Pathol 2011;136(1):119–27. DOI: 10.1309/AJCP03HUQYZMWATP.Kelesidis T., Aish L., Steller M.A. et al. Human papillomavirus (HPV) detection using in situ hybridization in histologic samples: correlations with cytologic changes and polymerase chain reaction HPV detection. Am J Clin Pathol 2011;136(1):119–27. DOI: 10.1309/AJCP03HUQYZMWATP.16. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей. Под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. М.: Издательство журнала StatusPraesens, 2014. С. 407. [Cervix, vagina, vulva. Physiology, pathology, colposcopy, esthetic correction: guidelines for practicing physicians. Ed. by S.I. Rogovskaya, E.V. Lipova. Мoscow: Edition of StatusPraesens, 2014. P. 407. (In Russ.)].Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей. Под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. М.: Издательство журнала StatusPraesens, 2014. С. 407. [Cervix, vagina, vulva. Physiology, pathology, colposcopy, esthetic correction: guidelines for practicing physicians. Ed. by S.I. Rogovskaya, E.V. Lipova. Мoscow: Edition of StatusPraesens, 2014. P. 407. (In Russ.)].17. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки. Гинекология 2005;(7):170–4. [Kedrovа А.G., Podistov Yu.I., Kuznetsov V.V. et al. Role of the antiviral therapy in the comprehensive therapy treatment of patients with epithelial dysplasia and pre-invasive cervical cancer. Ginekologiya = Gynecology 2005;(7):170–4. (In Russ.)].Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки. Гинекология 2005;(7):170–4. [Kedrovа А.G., Podistov Yu.I., Kuznetsov V.V. et al. Role of the antiviral therapy in the comprehensive therapy treatment of patients with epithelial dysplasia and pre-invasive cervical cancer. Ginekologiya = Gynecology 2005;(7):170–4. (In Russ.)].18. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов. Русский медицинский журнал 2007;16(3):1–4. [Prilepskaya V.N., Rogovskaya S.I. Isoprinosine possibilities in the treatment of chronic cervicitis and vaginitis. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2007;16(3):1–4. (In Russ.)].Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов. Русский медицинский журнал 2007;16(3):1–4. [Prilepskaya V.N., Rogovskaya S.I. Isoprinosine possibilities in the treatment of chronic cervicitis and vaginitis. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2007;16(3):1–4. (In Russ.)].19. Роговская С.И., Теребнева Л.И. Клинические аспекты плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени. Акушерство и гинекология, 2013;(2):136–43. [Rogovskaya S.I., Terebneva L.I. Clinical aspects of low grade squamous intra-epithelial lesions. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology 2013;(2):136–43. (In Russ.)].Роговская С.И., Теребнева Л.И. Клинические аспекты плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени. Акушерство и гинекология, 2013;(2):136–43. [Rogovskaya S.I., Terebneva L.I. Clinical aspects of low grade squamous intra-epithelial lesions. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology 2013;(2):136–43. (In Russ.)].20. Линаск Л.И., Григорьева Е.Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин. Русский медицинский журнал 2008;16(19): 1221–5. [Linask L.I., Grigor’evа Е.Е. Experience of Isoprinosine application at cervical diseases at the background of the papilloma viral infection at teenagers and young women. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2008;16(19):1221–5. (In Russ.)].Линаск Л.И., Григорьева Е.Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин. Русский медицинский журнал 2008;16(19): 1221–5. [Linask L.I., Grigor’evа Е.Е. Experience of Isoprinosine application at cervical diseases at the background of the papilloma viral infection at teenagers and young women. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2008;16(19):1221–5. (In Russ.)].21. Елисеева М.Ю., Мымбаев О.А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации (систематический обзор литературы и метаанализ применения Инозина Пранобекса). Гинекология 2009;11(5):22– 33. [Еliseevа М.Yu., Мymbaev O.А. Auxiliary immune therapy of HPV- associated lesions of mucous membranes and skin with urogenital and perianal localization (systemic literature review and meta-analysis of Inozine Pranobex application). Ginekologiya = Gynecology 2009;11(5):22–33. (In Russ.)].Елисеева М.Ю., Мымбаев О.А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации (систематический обзор литературы и метаанализ применения Инозина Пранобекса). Гинекология 2009;11(5):22– 33. [Еliseevа М.Yu., Мymbaev O.А. Auxiliary immune therapy of HPV- associated lesions of mucous membranes and skin with urogenital and perianal localization (systemic literature review and meta-analysis of Inozine Pranobex application). Ginekologiya = Gynecology 2009;11(5):22–33. (In Russ.)].22. Протоколы ведения больных. Инфекции, передаваемые половым путем. Под ред. В.И. Кисина. М.: НЬЮДИАМЕД, 2014. 464 с. [Patient management protocols. Sexually transmitted infections. Ed. by V.I. Kisina. Мoscow: NEWDIAMED, 2014. 464 p. (In Russ.)].Протоколы ведения больных. Инфекции, передаваемые половым путем. Под ред. В.И. Кисина. М.: НЬЮДИАМЕД, 2014. 464 с. [Patient management protocols. Sexually transmitted infections. Ed. by V.I. Kisina. Мoscow: NEWDIAMED, 2014. 464 p. (In Russ.)].23. Cuzick J., Ambroisin L., Cadman L. et al. Performance of the Abbott RealTime high-risk HPV test in women with abnormal cervical cytology smears. J Med Virol 2010;82(7):1186– 91. DOI: 10.1002/jmv.21801.Cuzick J., Ambroisin L., Cadman L. et al. Performance of the Abbott RealTime high-risk HPV test in women with abnormal cervical cytology smears. J Med Virol 2010;82(7):1186– 91. DOI: 10.1002/jmv.21801.24. Insinga R.P., Dasbach E.J., Elbasha E.H. Epidemiologic natural history and clinical management of Human Papillomavirus (HPV) Disease: a critical and systematic review of the literature in the development of an HPV dynamic transmission model. BMC Infect Dis 2009;9:119. DOI: 10.1186/1471- 2334-9-119.Insinga R.P., Dasbach E.J., Elbasha E.H. Epidemiologic natural history and clinical management of Human Papillomavirus (HPV) Disease: a critical and systematic review of the literature in the development of an HPV dynamic transmission model. BMC Infect Dis 2009;9:119. DOI: 10.1186/1471- 2334-9-119.25. Шипулина О.Ю., Куевда Д.А. Перспективы использования ВПЧ-тестов «Амплисенс» для скрининговой диагностики предраковых заболеваний шейки матки в России. Рекомендации ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. М., 2011. [Shipulinа О.Yu., Kuevda D.А. Prospects of use of Amplisense HPV-tests for the screening diagnostics of pre-cancer cervical diseases in Russia. Recommendations of Central SRI of Epidemiology at the Rospotrebnadzor. Мoscow, 2011. (In Russ.)].Шипулина О.Ю., Куевда Д.А. Перспективы использования ВПЧ-тестов «Амплисенс» для скрининговой диагностики предраковых заболеваний шейки матки в России. Рекомендации ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. М., 2011. [Shipulinа О.Yu., Kuevda D.А. Prospects of use of Amplisense HPV-tests for the screening diagnostics of pre-cancer cervical diseases in Russia. Recommendations of Central SRI of Epidemiology at the Rospotrebnadzor. Мoscow, 2011. (In Russ.)].26. Назарова Н.М., Бестаева Н.В., Прилепская В.Н. и др. Новые направления и дискуссионные вопросы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология 2012;(5):10–6. [Nazarova N.М., Bestaeva N.V., Prilepskaya V.N. et al. New trends and debating points of the diagnostics and treatment of papilloma viral infection-associated diseases. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology 2012;(5):10–6. (In Russ.)].Назарова Н.М., Бестаева Н.В., Прилепская В.Н. и др. Новые направления и дискуссионные вопросы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология 2012;(5):10–6. [Nazarova N.М., Bestaeva N.V., Prilepskaya V.N. et al. New trends and debating points of the diagnostics and treatment of papilloma viral infection-associated diseases. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology 2012;(5):10–6. (In Russ.)].27. Короленкова Л.И., Анисенкова Е.В., Бабаев А.А., Новиков В.В. Растворимые дифференцировочные молекулы адаптивного иммунного ответа у больных CIN, микроинвазивным и инвазивным раком шейки матки. В сб.: Материалы глобального онкологического форума EAFO. М., 2012. С. 95. [Korolenkovа L.I., Аnisenkovа Е.V., Babaev А.А., Novikov V.V. Solible differentiating molecules of the adaptive immune response at patients with CIN, microinvasive and invasive cervical cancer. In: Маterials of the global oncologic forum EAFO. Мoscow, 2012. P. 95. (In Russ.)].Короленкова Л.И., Анисенкова Е.В., Бабаев А.А., Новиков В.В. Растворимые дифференцировочные молекулы адаптивного иммунного ответа у больных CIN, микроинвазивным и инвазивным раком шейки матки. В сб.: Материалы глобального онкологического форума EAFO. М., 2012. С. 95. [Korolenkovа L.I., Аnisenkovа Е.V., Babaev А.А., Novikov V.V. Solible differentiating molecules of the adaptive immune response at patients with CIN, microinvasive and invasive cervical cancer. In: Маterials of the global oncologic forum EAFO. Мoscow, 2012. P. 95. (In Russ.)].28. Tay S.K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized doubleblinded placebo controlled study. Int J STD AIDS 1996;7(4):276–80.Tay S.K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized doubleblinded placebo controlled study. Int J STD AIDS 1996;7(4):276–80.29. Georgala S., Katoulis A., Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomized placebo-controlled trial. BJOG 2006;113(9):1088–91. DOI: 10.1111/j. 1471-0528.2006.01041.x.Georgala S., Katoulis A., Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomized placebo-controlled trial. BJOG 2006;113(9):1088–91. DOI: 10.1111/j. 1471-0528.2006.01041.x.