Tumors of female reproductive systemTumors of female reproductive systemОпухоли женской репродуктивной системы1994-40981999-8627Publishing House ABV Press89410.17650/1994-4098-2021-17-4-38-47MAMMOLOGY. ORIGINAL REPORTSМАММОЛОГИЯ. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИClinical and morphological aspects of neoadjuvant chemotherapy efficacy in patients with aggressive luminal HER2-negative breast cancerКлинико-морфологические аспекты эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с агрессивным люминальным HER2-отрицательным раком молочной железыMorozovD.  A.МорозовД. А.
Russian Federation

Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993.

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1.

https://orcid.org/0000-0002-1124-6802KolyadinaI. V.КолядинаИ. В.
Russian Federation

Irina Vladimirovna Kolyadina.

Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993; 4 Akademika Oparina St., Moscow 117198.

Колядина Ирина Владимировна.

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1; 117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4.

irinakolyadina@yandex.comPoddubnayaI. V.ПоддубнаяИ. В.
Russian Federation

Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993.

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1.

GanshinaI.  P.ГаньшинаИ. П.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

KhokhlovaS. V.ХохловаС. В.
Russian Federation

4 Akademika Oparina St., Moscow 117198.

117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4.

https://orcid.org/0000-0001-9666-6875KometovaV. V.КометоваВ. В.
Russian Federation

4 Akademika Oparina St., Moscow 117198.

117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4.

https://orcid.org/0000-0003-0096-7126RodionovV. V.РодионовВ. В.
Russian Federation

4 Akademika Oparina St., Moscow 117198.

117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4.

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of RussiaРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава РоссииV.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава РоссииN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России20122021174384719012022190120222021https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/894

Background. The role of neoadjuvant chemotherapy (NACT) in luminal HER2-negative breast cancer (BC) remains highly controversial due to the lack of reliable predictors of drug therapy efficacy.

Objective: to evaluate the effectiveness of NACT in patients with aggressive luminal HER2-negative BC and to compare modern systems for assessing the pathomorphological response.

Materials and methods. The tumor response to NACT regimens was assessed in 64 patients with aggressive luminal HER2-negative BC stage II–III.  The median age of women was 46.5 years (range 31–76 years), 76.6 % had primary operable stages (cT1–3N0–1), locally advanced BC (cT4,  cN2–3) – 23.4 % patients. The characteristics of BC were as follows: invasive ductal carcinoma (76.6 %), grade G2 and G3–54.7 % and 45.3 %, Ki-67 ranged from 20 % to 98 %, median 45 %. The ER expression level was low (1–10 %, ERlow) in 12.5 % and was more than 10 % in 87.5 % of cases. HER2 status corresponded to 0, 1+ and 2+ in the absence of gene amplification – in 50.0 %, 35.9 % and 14.1 % of patients, respectively. The rate of TILs <10 %, 10–20 % and >20 % was in 71.4 %, 10.7 % and 17.9 % of cases. After NACT with the inclusion of anthracyclines and taxanes ± platinum combinations (in BRCA mutated status), the patients underwent radical surgery (mastectomy or breast-conserving surgery) with an assessment of the pathological response.

Results. 15.6 % of patients  had a complete pathomorphological response (pCR) to treatment, which corresponded to the RCB-0 class and the pathomorphological stage ypT0N0. Residual tumor load with incomplete response was very significant – class RCB-I was noted in only 7.8 %, and RCB-II and RCB-III – in 39.1 % and 37.5 %, respectively. An increase in the size of the residual tumor and the number of affected lymph nodes were associated with an increase in the RCB class. Predictors of pCR achievement in luminal HER2-negative cancer were: grade G3, rare histological forms of BC (medullary, metaplastic), rate of TILs ≥30 %, low ER expression, and HER2 0 status.

Conclusion. Assessment of Ki-67, tumor grade, ER and HER2 rate, and TILs before starting NACT will  help identify a group of high sensitivity to chemotherapy and optimize the treatment strategy in aggressive luminal HER2-negative  BC.

Введение. Роль неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) при люминальном HER2-отрицательном раке молочной железы (РМЖ) остается весьма дискутабельной ввиду отсутствия надежных факторов-предикторов эффективности лекарственной терапии.

Цель исследования – оценка эффективности НАХТ у больных с агрессивным люминальным HER2-отрицательным РМЖ и сопоставление современных систем оценки патоморфологического ответа.

Материалы и методы. Оценен ответ опухоли на современные режимы НАХТ у 64 больных с агрессивным люминальным HER2-отрицательным РМЖ II–III стадий. медиана возраста женщин составила 46,5 (31–76) года, первично-операбельные стадии заболевания (cT1–3N0–1) имели 76,6 % пациенток, местно-распространенный РМЖ (cT4, cN2–3) – 23,4 % пациенток. Характеристика РМЖ до начала НАХТ была следующей: инвазивный протоковый рак (76,6 %), степень злокачественности G2 и G3 отмечена в 54,7 и 45,3 % случаев соответственно. уровень Ki-67 был от 20 до 98 %, медиана – 45 %. уровень экспрессии ER был низким (1–10 %, ERlow) у 12,5 % пациенток и >10 % в 87,5 % случаев. статус HER2 соответствовал 0, 1+ и 2+ при отсутствии амплификации гена у 50,0; 35,9 и 14,1 % больных соответственно. уровень TILs <10 %, 10–20 % и >20 % был в 71,4; 10,7 и 17,9 % случаев соответственно. После проведения НАХТ с включением антрациклинов и таксанов ± препараты платины (у больных с BRCA-мутациями) пациенткам выполнена радикальная операция (мастэктомия или органосохраняющая) с оценкой ответа опухоли на НАХТ.

Результаты. Полный патоморфологический ответ (pCR) на лечение имели 15,6 % больных, что соответствовало классу  RCB-0 и патоморфологической стадии ypT0N0. Остаточная опухолевая нагрузка при неполном ответе была весьма существенна – класс RCB-I отмечен всего у 7,8 %, а RCB-II и RCB-III – у 39,1 и 37,5 % пациенток соответственно. увеличение размера остаточной опухоли и числа пораженных лимфатических узлов ассоциировалось с увеличением класса RCB. факторами – предикторами достижения pCR при люминальном HER2-отрицательном раке были степень злокачественности G3, редкие гистологические формы РМЖ (медуллярный, метапластический), TILs ≥30 %, экспрессия ERlow и статус HER2 0.

Заключение. Оценка Ki-67, степени злокачественности опухоли, уровня ER и HER2, а также TILs до начала НАХТ поможет выделить группу высокой чувствительности к цитостатической терапии и оптимизировать лечебную стратегию при агрессивном  люминальном HER2-отрицательном РМЖ.

breast cancerluminal HER2-negative subtypepredictor factors for reaching pCRresidual pathomorphological stage of ypTNresidual tumor burden according to the RCB systemTILsERlow tumor expressionHER low tumor expressionрак молочной железылюминальный HER2-отрицательный подтипфакторы-предикторы достижения pCRостаточная патоморфологическая стадия ypTNостаточная опухолевая нагрузка по системе RCBTILsERlow опухолиHERlow экспрессияCancer Today. Available at: https://gco. iarc.fr/today/online-analysis.Situtation with cancer care in Russia in 2018. Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute — a branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia, 2019. (In Russ.).Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019.Pavlikova O.A., Poddubnaya I.V., Kolyadina I.V. et al. Clinical and radiological evaluation of the efficacy of preoperative pharmacotherapy for various biological subtypes of stage T1-3N0-1M0 breast cancer. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2017;19(4):16-21. (In Russ.).Павликова О.А., Поддубная И.В., Колядина И.В. и др. Клинико-рентгенологическая оценка эффективности предоперационной лекарственной терапии при различных биологических подтипах рака молочной железы стадий T1—3N0—1M0. Современная онкология 2017;19(4):16-21.Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Pavlikova O.A. et al. Surgical treatment of breast cancer patients receiving preoperative pharmacotherapy. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2016;18(1):50-4. (In Russ.).Колядина И.В., Поддубная И.В., Павликова O.A., Комов Д.В. Особенности хирургического лечения больных раком молочной железы, получающих предоперационную лекарственную терапию. Современная онкология 2016;18(1):50-4.Pavlikova O.A., Kolyadina I.V., Komov D.V. et al. Predictive factors associated with achieving complete therapeutic pathomorphosis in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for primary operable breast cancer. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2017;19(1):24-9. (In Russ.).Павликова О.А., Колядина И.В., Комов Д.В. и др. Факторы - предикторы достижения полного лекарственного патоморфоза при неоадъювантной химиотерапии первично-операбельного рака молочной железы. Современная онкология 2017;19(1): 24-9.Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Pavlikova O.A. et al. Evolution of neoadjuvant approach to primary operable breast cancer in the last decade: new trend or real clinical practice? Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2017;19(1):9-16. (In Russ.).Колядина И.В., Поддубная И.В., Павликова О.А. и др. Эволюция неоадъювантного подхода при первично-операбельном раке молочной железы в последнюю декаду: модный тренд или реальная клиническая практика? Современная онкология 2017;19(1):9-16.Pandy J.G.P., Balolong-Garcia J.C., Cruz-Ordinario M.V.B., Que F.V.F. Triple negative breast cancer and platinum-based systemic treatment: a meta-analysis and systematic review. BMC Cancer 2019;19(1):1065. DOI: 10.1186/s12885-019-6253-5.Cardoso F., Kyriakides S., Ohno S. et al. Early Breast Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2019;30(8):1194-220. DOI: 10.1093/annonc/mdz173.Gordeeva O.O., Zhukova L.G., Kolyadina I.V., Ganshina I.P. Evaluation of the receptor status of primary breast tumors and synchronous regional metastases: their clinical and prognostic role? Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2019;18(2):78-82. (In Russ.)].Гордеева О.О., Жукова Л.Г., Колядина И.В., Ганьшина И.П. Оценка рецепторного статуса первичной опухоли молочной железы и синхронных регионарных метастазов: их клиническая и прогностическая роль. Сибирский онкологический журнал 2019;18(2): 78-82.Gordeeva O.O., Kolyadina I.V., Zhukova L.G. et al. Efficacy of neoadjuvant chemotherapy and survival in elderly patients with triple-negative stage II-III breast cancer. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2019;21(3):46-51. (In Russ.).Гордеева О.О., Колядина И.В., Жукова Л.Г. и др. Эффективность неоадъювантной химиотерапии и выживаемость у пациентов старшей возрастной группы с трижды отрицательным раком молочной железы II-III стадий. Современная онкология 2019;21(3):46-51.Kolyadina I.V., Zavalishina L.E., Ganshina I.P. et al. Amplification of gene clusters as a marker of particular sensitivity to neoadjuvant anti-HER2 therapy with trastuzumab in patients with stage II-III breast cancer. Arkhiv patologii = Archive of Pathology 2019;81(6):56-62. (In Russ.).Колядина И.В., Завалишина Л.Э., Ганьшина И.П. и др. Роль кластерной амплификации гена как маркера «особой» чувствительности к неоадъювантной анти-НЕИЗ-терапии трастузумабом при раке молочной железы II-III стадии. Архив патологии 2019;81(6):56-62.Bouchard-Fortier A. Prognostic and predictive value of low estrogen receptor expression in breast cancer. Curr Oncol 2017;24(2):e106-e114. DOI: 10.3747/co.24.3238.Bonnefoi Н., Litiere S., Piccart M. et al. Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy is an independent predictive factor irrespective of simplified breast cancer intrinsic subtypes: A landmark and two-step approach analyses from the EORTC 10994/BIG 1-00 phase III trial. Ann Oncol 2014;25(6):1128-36. DOI: 10.1093/annonc/mdu118.Cortazar P., Zhang L., Untch M. et al. Pathological complete response and longterm clinical benefit in breast cancer: The CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014;384(9938):164-72. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.Provenzano E., Bossuyt V., Viale G. et al. Standardization of pathologic evaluation and reporting of postneoadjuvant specimens in clinical trials of breast cancer: Recommendations from an international working group. Mod Pathol 2015;28(9):1185-201.Fayanju O.M., Ren Y., Thomas S. et al. The Clinical Significance of Breast-only and Node-only Pathologic Complete Response (pCR) after Neoadjuvant Chemotherapy (NACT): A Review of 20.000 Breast Cancer Patients in the National Cancer Data Base (NCDB). Ann Surg 2018;268(4):591-601.Clinical Guideline “Breast cancer” of Ministry of Health of Russia, 2020. Available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/rak_molochnoj_zhelezy.pdf. (In Russ.).Клинические рекомендации «Рак молочной железы» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2020 г. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/rak_molochnoj_zhelezy.pdf.Thomssen C., Balic M., Harbeck N. et al. A brief summary of the consensus discussion on customizing therapies for women with early breast cancer. Breast Care (Basel) 2021;16(2):135-43. DOI: 10.1159/000516114.Eiger D., Agostinetto E., Saude-Conde R., de Azambuja E. The exciting new field of HER2-low breast cancer treatment. Cancers (Basel) 2021;13(5):1015. DOI: 10.3390/cancers13051015.