Tumors of female reproductive systemTumors of female reproductive systemОпухоли женской репродуктивной системы1994-40981999-8627Publishing House ABV Press89510.17650/1994-4098-2021-17-4-48-55MAMMOLOGY. ORIGINAL REPORTSМАММОЛОГИЯ. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИMicroenvironment-related predictive markers of the therapeutic effectiveness of eribulin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: pilot studyИммунологические предикторы терапевтической эффективности применения эрибулина при местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы: пилотное исследованиеTashirevaL.  A.ТаширеваЛ. А.
Russian Federation

Lyubov Aleksandrovna Tashireva.

5 Kooperativnyy Per., Tomsk 634009.

Таширева Любовь Александровна.

634009 Томск, пер. Кооперативный, 5.

lkleptsova@mail.ruPopovaN. O.ПоповаН. О.
Russian Federation

5 Kooperativnyy Per., Tomsk 634009.

634009 Томск, пер. Кооперативный, 5.

AlifanovV. V.АлифановВ. В.
Russian Federation

5 Kooperativnyy Per., Tomsk 634009.

634009 Томск, пер. Кооперативный, 5.

GoldbergV. E. ГольдбергВ. Е.
Russian Federation

5 Kooperativnyy Per., Tomsk 634009.

634009 Томск, пер. Кооперативный, 5.

KovalenkoE. I.КоваленкоЕ. И.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

ArtamonovaE. V.АртамоноваЕ. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

ManikhasA. G. МанихасА. Г.
Russian Federation

56 Prospekt Veteranov, Saint Petersburg 198255.

198255 Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, 56.

PonomarenkoD. M.ПономаренкоД. М.
Russian Federation

1 Studencheskaya St., Bratsk 665709; 100k 4 Yubileynyy District, Irkutsk 664049.

665709 Братск, ул. Студенческая, 1; 664049 Иркутск, ул. Юбилейный микрорайон, 100к4.

LevchenkoN. V.ЛевченкоН. В.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758.

197758 Санкт-Петербург, ул. Ленинградская, 68А.

RossokhaE. I.РоссохаЕ. И.
Russian Federation

50 Sotsialisticheskiy Prospekt, Barnaul 656044.

656049 Барнаул, Социалистический проспект, 50.

KrasilnikovaS. Yu. КрасильниковаС. Ю.
Russian Federation

11 Komsomolskaya St., Ekaterinburg 620137.

620137 Екатеринбург, ул. Комсомольская, 11.

ZafirovaM. A.ЗафироваМ. А.
Russian Federation

3 Studencheskaya St., Ekaterinburg 620028.

620028 Екатеринбург, ул. Студенческая, 3.

PerelmuterV. M. ПерельмутерВ. М.
Russian Federation

5 Kooperativnyy Per., Tomsk 634009.

634009 Томск, пер. Кооперативный, 5.

Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesНИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. БлохинаНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. БлохинаN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia1-е онкологическое (хирургическое) отделение СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»Department of Surgical Oncology No. 1, Saint Petersburg Clinical Oncology DispensaryИркутский областной онкологический диспансерIrkutsk Regional Oncology DispensaryИркутская государственная медицинская академия последипломного образования – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииIrkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education, a branch of Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of RussiaСанкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)Saint Petersburg Clinical Research and Practical Center for Specialized Medical Care (Oncological), Ministry of Health of RussiaАлтайский краевой онкологический диспансерAltai Regional Oncology DispensaryСвердловский областной онкологический диспансерSverdlovsk Regional Oncology DispensaryУральский государственный медицинский университет Минздрава РоссииUral State Medical University, Ministry of Health of RussiaНИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»Research Institute of Oncology, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences20122021174485519012022190120222021https://ojrs.abvpress.ru/ojrs/article/view/895

Background. Triple negative breast cancer has no specific treatment sites for chemotherapy and is unfavorable in terms of prognosis. One of the drugs widely used in this cohort of patients is eribulin, which in addition to its antimitotic effect has an effect on the tumor microenvironment. The search for biological criteria that will allow predicting the effectiveness of the drug is assumed relevant since it will help to select patients who may receive the most benefit from certain therapy regimens.

Objective: identification of immunological predictors of the therapeutic effectiveness of eribulin in patients with locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer.

Materials and methods. The study included 20 patients with locally advanced and metastatic triple negative breast cancer. 50 % had a short-term response (progression-free survival <3 months) to eribulin therapy, and 50 % had a long-term response (progression-free survival >6 months). Seven-color immunofluorescence was used to determine the subpopulation composition of tumor-infiltrating lymphocytes and their PD1 expression. Image acquisition and analysis were performed using the Vectra® 3.0 system and InForm® software (Akoya Biosciences, USA).

Results. It has been shown that the ratio of the number of PD1-negative to PD1-positive CD20+ B-lymphocytes less than 5.5 associated with the long-term effectiveness of eribulin in patients with locally advanced or metastatic triple negative breast cancer.

Conclusion. The results showed that the ratio of the number of PD1-negative to PD1-positive CD20+ B-lymphocytes can be considered as a possible marker to predict the effectiveness of eribulin in patients with breast cancer.

Введение. трижды негативный рак молочной железы не имеет специфических точек приложения для химиотерапии и неблагоприятен по прогнозу течения. Одним из препаратов, широко применяемых у данной когорты больных, является эрибулин, обладающий, помимо антимитотического действия, влиянием на микроокружение опухоли. актуальным представляется поиск биологических критериев, которые позволят предсказать эффективность препарата, что позволило бы отбирать пациентов, которым могут быть наиболее полезны определенные схемы терапии.

Цель исследования – выявить иммунологические предикторы терапевтической эффективности применения эрибулина у пациентов с местно-распространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы. Материалы и методы.  В исследование были включены 20 больных местно-распространенным и метастатическим трижды негативным раком молочной железы, у 50 % наблюдался короткий ответ (выживаемость без прогрессирования <3 мес) на терапию эрибулином, а у 50 % – длительный (выживаемость без прогрессирования >6 мес). мультиплексная иммунофлуоресценция была использована для определения субпопуляционного состава опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и экспрессии ими PD1. Получение и анализ изображений были проведены с помощью системы Vectra® 3.0 и программного обеспечения InForm® (Akoya Biosciences, США).

Результаты. Показано, что отношение количества PD1-отрицательных к количеству PD1-положительных CD20+ В-лимфоцитов <5,5 ассоциировано с длительной эффективностью применения эрибулина у пациентов с местно-распространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы.

Заключение. соотношение количества PD1-отрицательных и PD1-положительных  CD20+ B-лимфоцитов  можно рассматривать как возможный маркер для прогнозирования эффективности эрибулина у пациентов с местно-распространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы.

breast cancereribulintumor microenvironmentрак молочной железыэрибулинопухолевое микроокружениеThe article was published with the financial support of Eisai Co., Ltd. The authors bear full responsibility for the content of the article and editorial decisions.Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.Kuznetsov G., Towle M.J., Cheng H. et al. Induction of morphological and biochemical apoptosis following prolonged mitotic blockage by halichondrin B macrocyclic ketone analog E7389. Cancer Res 2004;64(16):5760–6.Jordan M.A., Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer 2004;4(4):253–65.Hüsemann L.C., Reese A., Radine C. et al. The microtubule targeting agents eribulin and paclitaxel activate similar signaling pathways and induce cell death predominantly in a caspase-independent manner. Cell Cycle 2020;19(4):464–78. DOI: 10.1080/15384101.2020.1716144.Yoshida T., Ozawa Y., Kimura T. et al. Eribulin mesilate suppresses experimental metastasis of breast cancer cells by reversing phenotype from epithelial-mesenchymal transition (EMT) to mesenchymal-epithelial transition (MET) states. J Br J Cancer 2014;110(6):1497–505.Funahashi Y., Okamoto K., Adachi Y. et al. Eribulin mesylate reduces tumor microenvironment abnormality by vascular remodeling in preclinical human breast cancer models. Cancer Sci 2014;105(10):1334–42. DOI: 10.1111/cas.12488.Kashiwagi S., Asano Y., Goto W. et al. Use of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) to predict the treatment response to eribulin chemotherapy in breast cancer. PLoS One 2017;12(2):e0170634. DOI: 10.1371/journal.pone.0170634.Goto W., Kashiwagi S., Asano Y. et al. Eribulin promotes antitumor immune responses in patients with locally advanced or metastatic breast cancer. Anticancer Res 2018;38(5):2929–38.Dieci M.V., Radosevic-Robin N., Fineberg S. et al. International ImmunoOncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. Update on tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer, including recommendations to assess TILs in residual disease after neoadjuvant therapy and in carcinoma in situ: A report of the International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. Semin Cancer Biol 2018;52(Pt 2):16–25. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.003.Gao G., Wang Z., Qu X., Zhang Z. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2020;20(1):179. DOI: 10.1186/s12885-020-6668-z.Brockhoff G., Seitz S., Weber F. et al. The presence of PD-1 positive tumor infiltrating lymphocytes in triple negative breast cancers is associated with a favorable outcome of disease. Oncotarget 2017;9(5):6201–12. DOI: 10.18632/oncotarget.23717.