Результаты применения интенсифицированной неоадъювантной химиотерапии в лечении рака шейки матки IB2-IIB стадий

Введение. Рак шейки матки (РШМ) является важной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Применяемые стандартные методы лечения имеют ряд недостатков в отношении как местной и системной токсичности, так и рисков локального рецидива. с целью улучшения результатов лечения местно-распространенного РШМ IB2—IIB стадий (FIGO)/T1b2—2bN0M0 (TNM) в нашем исследовании было предложено применение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) в интенсифицированном режиме с последующей радикальной гистерэктомией при объективном клиническом ответе опухоли.

Цель исследования - улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения местно-распространенного РШМ IB2-IIB стадий (FIGO), определение непосредственной эффективности проводимой интенсифицированной НАХТ на основании данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) и выявление прогностических факторов ответа опухоли на химиотерапию.

Материалы и методы. С апреля 2016 г. по ноябрь 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в исследование было включено 120 пациенток с морфологически подтвержденным РШМ IB2-IIB стадий (FIGO). из них 58 пациенткам было проведено 3 цикла интенсифицированной НАХТ по схеме АР (цисплатин 75 мг/м², доксорубицин 35 мг/м²) и 62 пациенткам - по схеме ТР (цисплатин 60 мг/м², паклитаксел 60 мг/м²). Оценка эффекта интенсифицированной НАХТ выполнялась согласно критериям RECIST 1.1 по данным МРТ. для определения наиболее значимых факторов прогноза, анализа выживаемости по Каплану-Мейеру и регрессионного анализа Кокса были набраны 2 ретроспективные группы больных: I группа - хирургическое лечение без предоперационной химиотерапии (25 больных РШМ IB2-IB3 стадий (FIGO) в период с ноября 2009 г. по август 2019 г.), II группа - сочетанная химиолучевая терапия по радикальной программе (44 больных РШМ IIB стадии (FIGO) в период с января 2013 г. по июнь 2018 г.).

Результаты. согласно критериям RECIST 1.1, в результате проведенной интенсифицированной НАХТ полный клинический ответ был выявлен у 12 (10,0 %) пациенток, частичный ответ - у 69 (57,5 %), стабилизация - у 35 (29,2 %), прогрессирование отмечалось у 4 пациенток (3,3 %). После проведенной НАХТ в интенсифицированном режиме ввиду объективного клинического ответа (полный регресс, частичный регресс и стабилизация процесса для IIA стадии по критериям RECIST 1.1) 99 (82,5 %) пациенткам было выполнено хирургическое лечение, 21 (17,5 %) пациентке ввиду отсутствия достижения объективного клинического ответа (стабилизация для IIB стадии по критериям RECIST 1.1 или прогрессирование) был проведен курс химиолучевой терапии по радикальной программе. за время наблюдения в живых остается 113 (94,2 %) пациенток. летальность за 1-й год составила 1,7 % (2 случая). было отмечено совпадение результатов полного ответа по данным МРТ с данными патоморфологического исследования в 11 (91,7 %) случаях из 12. Путем многофакторного анализа выявлено, что инвазия в параметральную клетчатку по данным гистологического исследования операционного материала является независимым прогностическим фактором рецидива. При сравнительной оценке кривых безрецидивной выживаемости между группами пациенток с РШМ IB2-IIB стадий (FIGO), которые получали и не получали интенсифицированную НАХТ, было выявлено, что безрецидивная выживаемость в группе с НАХТ была выше по сравнению с группой без НАХТ (р = 0,03, log-rank-критерий).

Выводы. Применение интенсифицированной НаХТ является эффективным методом лечения больных РШМ IB2- IIB стадий (FIGO), позволяющим в большинстве случаев добиться ответа опухоли с последующим улучшением непосредственных и отдаленных результатов, и может быть рассмотрено как альтернатива стандартному лечению местно-распространенного РШМ.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca Cancer J Clin 2021;71:209-9. DOI: 10.3322/caac.21660

2. NCCN. Cervical Cancer. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf

3. Peters W.A., Liu P.Y., Barrett R.J. et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000;18:1606-13. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606

4. Lukka H., Hirte H., Fyles A. et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer – a meta-analysis. Clin Oncol 2002;14(3):203–12. DOI: 10.1053/clon.2002.0076

5. Lind H., Waldenstro A.-C., Dunberger G. et al. Late symptoms in long-term gynaecological cancer survivors after radiation therapy: a population-based cohort study. Br J Cancer 2011;105:737–45. DOI: 10.1038/bjc.2011.315

6. Einhorn N., Tropé C., Ridderheim M. A systematic overview of radiation therapy effects in cervical cancer (cervix uteri). Acta Oncol 2003;42(5–6):546–56. DOI: 10.1080/02841860310014660

7. Odiase O., Noah-Vermillion L., Simone B. et al. The incorporation of immunotherapy and targeted therapy into chemoradiation for cervical cancer: a focused review. Front Oncol 2021;11:663749. DOI: 10.3389/fonc.2021.663749

8. Moore D.H., Blessing J.A., McQuellon R.P. et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004;22:3113-9. DOI: 10.1200/JCO.2004.04.17

9. Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration: Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer: A systematic review and meta-analysis of individual patient data from 21 randomised trials. Eur J Cancer 2003;39:2470-86. DOI: 10.1016/s0959-8049(03)00425-8

10. Torfs S., Cadron I., Amant F. et al. Evaluation of paclitaxel/ carboplatin in a dose dense or weekly regimen in 66 patients with recurrent or primary metastatic cervical cancer. Eur J Cancer 2012;48(9):1332-40. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.01.006

11. Gadducci A., Cosio S. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer: review of the literature and perspectives of clinical research. Anticancer Res 2020;40(9):4819-28. DOI: 10.21873/anticanres.14485

12. Manganaro L., Lakhman Y., Bharwani N. et al. Staging, recurrence and follow-up of uterine cervical cancer using MRI: Updated Guidelines of the European Society of Urogenital Radiology after revised FIGO staging 2018. Eur Radiol 2021;31(10):7802-16. DOI: 10.1007/s00330-020-07632-9

13. Смирнова О.А., Бондарев Н.Э., Ульрих Е.А. и др. Оценка интенсифицированных режимов неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака шейки матки. Фарматека 2019;(12):37-43.

14. Datta N.R., Stutz E., Gomez S. et al. Efficacy and safety evaluation of the various therapeutic options in locally advanced cervix cancer: a systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;103(2):411-37. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2018.09.037

15. Bjurberg M., Holmberg E., Borgfeldt C. et al. Primary treatment patterns and survival of cervical cancer in Sweden: A population-based Swedish Gynecologic Cancer Group Study. Gynecol Oncol 2019;155(2):229-36. DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.08.022

16. Rydzewska L., Tierney J., Vale C.L. et al. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer. Cochr Dat Syst Rev 2012;12:CD007406. DOI: 10.1002/14651858.CD007406.pub3

17. Katsumata N., Yoshikawa H., Kobayashi H. et al. Phase III randomised controlled trial of neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery vs radical surgery alone for stages IB2, IIA2, and IIB cervical cancer: a Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG 0102). Br J Cancer 2013;108:1957-63. DOI: 10.1038/bjc.2013.179

18. Kim H.S., Sardi J.E., Katsumata N. et al. Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with FIGO stage IB1 to IIA cervical cancer: an international collaborative meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2013;39:115-24. DOI: 10.1016/j.ejso.2012.09.003

19. Gupta S., Maheshwari A., Parab P. et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery versus concomitant chemotherapy and radiotherapy in patients with stage IB2, IIA, or IIB squamous cervical cancer: a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2018;36(16):1548-55. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.9985

20. Kenter G., Greggi S., Vergote I. et al. Results from neoadjuvant chemotherapy followed by surgery compared to chemoradiation for stage Ib2-IIb cervical cancer, EORTC 55994. J Clin Oncol 2019;37S:ASCO #5503.

21. Ferrandina G., Corrado G., Vitrano G. et al. Dose-dense paclitaxel/carboplatin as neo-adjuvant chemotherapy followed by radical surgery in locally advanced cervical cancer: a prospective phase II study. Cancer Chemother Pharmacol 2019;83:431-8. DOI: 10.1007/s00280-018-3742-1

22. Di Martino G., Lissoni A.A., Ferrari D. et al. Dose-dense neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin in cervical cancer: efficacy on pathological response. Anticancer Res 2021;41(1):497-502. DOI: 10.21873/anticanres.14800

23. Ye Q., Yuan H.X., Chen H.L. et al. Responsiveness of neoadjuvant chemotherapy before surgery predicts favorable prognosis for cervical cancer patients: a meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2013;139(11):1887-98. DOI: 10.1007/s00432-013-1509-y

24. Landoni F., Sartori E., Maggino T. et al. Is there a role for postoperative treatment in patients with stage Ib2-IIb cervical cancer treated with neo-adjuvant chemotherapy and radical surgery? An Italian multicenter retrospective study. Gynecol Oncol 2013;132(3):611-7. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.12.010

25. Sun H., Huang K., Tang F. et al. Adjuvant chemotherapy after surgery can improve clinical outcomes for patients with IB2-IIB cervical cancer with neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery. Sci Rep 2018;8(1):1-8. DOI: 10.1038/s41598-018-24413-z