Особенности овариального стероидогенеза и гипертрофия эндометрия на фоне адъювантной терапии тамоксифеном у пациенток в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы

Введение. Трудности в профилактике и лечении патологии эндометрия при гормоноположительном раке молочной железы ассоциированы с отсутствием однозначного понимания механизмов воздействия тамоксифена на ткани-мишени и развитием возможной гиперэстрогении.

Цель исследования – изучить влияние овариального стероидогенеза на эндометрий на фоне адъювантной терапии тамоксифеном у пациенток в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы.

Материалы и методы. Все пациентки при включении в исследование имели сохранную менструальную функцию и получали адъювантную терапию тамоксифеном. Первую группу составили 42 пациентки без проведенной химиотерапии, 2-ю – 41 пациентка с проведенной химиотерапией. В зависимости от сохранности менструальной функции каждую группу делили на 2 подгруппы. В контрольные  точки (3, 6 и 9 мес от начала терапии тамоксифеном) пациенткам выполняли трансвагинальное ультразвуковое исследование с измерением толщины эндометрия, а также определяли содержание фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в периферической крови. При сохранении менструаций взятие образцов крови и измерение толщины эндометрия выполняли на 5–8-й дни менструального цикла.

Результаты.  В подгруппах  1A и 2C у пациенток с сохранной менструальной функцией отмечается тенденция к более высоким значениям уровня эстрадиола и толщины эндометрия по сравнению с подгруппами 1B и 2D пациенток с аменореей. На этом фоне обращает на себя внимание отсутствие статистически значимых межгрупповых различий в содержании фолликулостимулирующего гормона у пациенток, получающих тамоксифен,  с сохраненным менструальным циклом (1A и 2C) и аменореей (1B и 2D). Внутригрупповой анализ динамики уровня фолликулостимулирующего гормона у пациенток с аменореей без перенесенной химиотерапии в подгруппе 1с показывает его повышение на 162 % без статистически значимых изменений толщины эндометрия и концентрации эстрадиола. Вызывает настороженность статистически значимое увеличение толщины эндометрия на 25 % и доли пациенток с нарастающей толщиной стенки эндометрия, составившей 63,3 %, в подгруппе 2D у пациенток, получающих тамоксифен, с аменореей и перенесенным ранее химиотерапевтическим лечением.

Выводы. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о возможном аддитивном влиянии таких факторов, как сохранная менструальная функция до лечения гормоноположительного рака молочной железы, проведение химиотерапии и развитие аменореи на прогрессирующий рост толщины эндометрия при применении тамоксифена у пациенток в пременопаузе.

1. Протасова А.Э., Солнцева И.А., Цыпурдеева А.А. и др. Обоснованные подходы к диагностике и лечению тамоксифениндуцированных состояний эндометрия у больных раком молочной железы. Журнал акушерства и женских болезней 2018;67(6):69–78.

2. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазов В.В. и др. Рекомендации для врачей по ведению пациентов с раком молочной железы. Приложение к журналу Медицинский совет 2017;14:67.

3. Krauss K., Stickeler E. Endocrine therapy in early breast cancer. Breast Care 2020;15(4):337–46.

4. Wijayabahu A.T., Egan K.M., Yaghjyan L. Uterine cancer in breast cancer survivors: A systematic review. Breast Cancer Res Treat 2020;180(1):1–9.

5. Ferriss J.S., Erickson B.K., Shih I.M., Fader A.N. Uterine serous carcinoma: key advances and novel treatment approaches. Int J Gynecol Cancer 2021;31(8).

6. Emons G., Mustea A., Tempfer C. Tamoxifen and endometrial cancer: A janus-headed drug. Cancers 2020;12(9):2535.

7. Ignatov A., Ortmann O. Endocrine risk factors of endometrial cancer: polycystic ovary syndrome, oral contraceptives, infertility, tamoxifen. Cancers 2020;12(7):1766.

8. Клинические рекомендации РООМ 2018 г. по диагностике и лечению рака молочной железы. Под ред. В.Ф. Семиглазова, Р.М. Палтуева. 2-е изд. М.: АБВ-пресс, 2018. 456 с.

9. Шахламова М.Н., Исаева Э.А., Панкратов В.В. Этиология и патогенез гиперпластических процессов эндометрия в пост-менопаузе. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2011;10(4):76–84.

10. Kim M.K., Seong S.J., Park D.C. et al. Comparison of diagnostic accuracy between endometrial curettage and aspiration biopsy in patients treated with progestin for endometrial hyperplasia: a Korean Gynecologic Oncology Group study. J Gynecol Oncol 2020;31(4).

11. Gertz J., Reddy T.E., Varley K.E. et al. Genistein and bisphenol A exposure cause estrogen receptor 1 to bind thousands of sites in a cell type-specific manner. Genome 2012;22(11):2153–62.

12. Droog M., Nevedomskaya E., Kim Y. et al. Comparative cistromics reveals genomic cross-talk between FOXA1 and ERalpha in tamoxifen-associated endometrial carcinomas. Cancer Res 2016;76(13):3773–84.

13. Shiau A.K., Barstad D., Loria P.M. et al. The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen. Cell 1998;95(7):927–37.

14. Gottardis M.M., Robinson S.P., Satyaswaroop P.G., Jordan V.C. Contrasting actions of tamoxifen on endometrial and breast tumor growth in the athymic mouse. Cancer Res 1988;48(4):812–5.

15. Цырлина Е.В. Кисты яичников и гиперэстрогения как результат терапии тамоксифеном больных раком молочной железы репродуктивного возраста. Вопросы онкологии 2016;62(6):863–70.

16. Lee M., Piao J., Jeon M.J. Risk factors associated with endometrial pathology in premenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen. Yonsei Med J 2020;61(4):317.

17. Fleming C.A., Heneghan H.M., O’Brien D. et al. Meta-analysis of the cumulative risk of endometrial malignancy and systematic review of endometrial surveillance in extended tamoxifen therapy. J Brit Surg 2018;105(9):1098–106.