Связь полиморфных маркеров генов XRCC1, ERCC5, TP53, CDKN1A1 с выживаемостью больных после платиносодержащей химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы

Введение. Рак молочной железы является самым частым онкологическим заболеванием среди женщин. Наиболее агрессивный его подтип - трижды негативный вариант, при котором отсутствуют известные мишени для таргетной терапии и ведущим методом лечения остается химиотерапия, в том числе с включением производных платины.

Цель исследования - изучение связи полиморфных маркеров генов XRCC1 (rs25487), ERCC5 (rs17655), TP53 (rs1042522), CDKN1A1 (rs1801270) с безрецидивной (БРВ) и общей выживаемостью (ОВ) больных после платино-содержащей неоадъювантной химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ).

Материалы и методы. Изучены полиморфные маркеры генов XRCC1, ERCC5, CDKN1A и TP53 в образцах крови 67 пациенток с ТНРМЖ II-III стадии методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с флуоресцентными аллельспецифичными зондами. Результаты определения статуса маркеров были сопоставлены с БРВ и ОВ с использованием метода Каплана-Мейера и log-rank-теста.

Результаты. Выявлена связь полиморфного маркера rs25487 гена XRCC1 с БРВ (носительство генотипа Т/Т связано с уменьшением медианы БРВ - 15,6 мес по сравнению с 34,3 мес, р = 0,013) и ОВ (носительство аллеля Т ассоциировалось с уменьшением медианы ОВ - 24,3 мес по сравнению с 34,6 мес, р = 0,041) вне зависимости от BRCA-статуса. При изучении полиморфного маркера rs17655 гена ERCC5 получены достоверные различия в БРВ в период от 15,4 до 60,0 мес наблюдения (носительство аллеля С связано с уменьшением медианы БРВ - 20,0 мес по сравнению с 35,2 мес, р = 0,035). При рассмотрении генотипов маркера гена ERCC5 выявлены различия между больными с генотипом С/С (М = 15,9 мес) и 2 другими генотипами (М = 33,6 мес), p = 0,039. для маркера rs1801270 гена CDKN1A получены значимые различия в БРВ в период от 15,4 до 60,0 мес наблюдения (для носительниц аллеля А наблюдалось уменьшение медианы БРВ - 16,6 мес по сравнению с 32,0 мес, р = 0,046). Для маркера гена TP53 (rs1042522) обнаружена тенденция к связи со снижением ОВ для носительниц минорной гомозиготы С/С, представляющаяся перспективной для последующего изучения.

Выводы. Выявлена связь изученных полиморфных маркеров генов XRCC1 (rs25487), ERCC5 (rs17655) и CDKN1A (rs1801270) с БРВ и связь с ОВ для маркера гена XRCC1 (rs25487) у пациенток с ТНРМЖ. Эти данные могут позволить при дальнейшей валидации индивидуализировать лечение данной категории больных.

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 239 с.

2. Морозов Д.А., Колядина И.В., Ганьшина И.П. и др. Особенности ответа на неоадъювантную химиотерапию у больных с агрессивными биологическими подтипами рака молочной железы II–III стадий (оригинальное исследование). Злокачественные опухоли 2021;11(4):5–13. DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-4-5-13

3. Гордеева О.О., Колядина И.В., Жукова Л.Г. и др. Эффективность неоадъювантной химиотерапии и выживаемость у пациентов старшей возрастной группы с трижды негативным раком молочной железы II–III стадий. Современная онкология 2019;21(3):46–51. DOI: 10.26442/18151434.2019.3.

4. Гречухина К.С., Жукова Л.Г. Иммунотерапия в комбинации с химиотерапией при раке молочной железы с тройным негативным фенотипом — первая «таргетная» терапия, но только для «таргетной» популяции. Современная онкология 2019;21(3):33-7. DOI: 10.26442/18151434.2019.3.190655

5. Жукова Л.Г., Хатькова Е.И., Ганьшина И.П. и др. Олапариб в лечении HER2-негативного метастатического рака молочной железы. Медицинский совет 2020;20:22-30. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-20-22-30

6. Гордеева О.О., Колядина И.В., Жукова Л.Г. и др. Эффективность и безопасность неоадъювантной химиотерапии в режиме PlaTax у больных трижды негативным раком молочной железы II-III стадий. Опухоли женской репродуктивной системы 2020;16(2):25-37. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-2-25-37

7. Колядина И.В., Поддубная И.В., Павликова О.А. и др. Эволюция неоадъювантного подхода при первично-операбельном раке молочной железы в последнюю декаду: модный тренд или реальная клиническая практика? Современная онкология 2017;19(1):9-16.

8. Колядина И.В. 10 лет успеха эрибулина в лечении HER2-отрицательного мРМЖ: от рандомизированных исследований к рутинной практике. Опухоли женской репродуктивной системы 2021;17(3):59-68. DOI: 10.17650/1994-4098-2021-17-3-59-68

9. Корман Д.Б. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов. М.: Практическая медицина, 2014. 336 с.

10. Toss A., Molinaro E., Venturelli M. et al. BRCA detection rate in an Italian cohort of luminal early-onset and triple-negative breast cancer patients without family history: when biology overcomes genealogy. Cancers (Basel) 2020;12(5):1252. DOI: 10.3390/cancers12051252

11. Wunderle M., Gass P., Haberle L. et al. BRCA mutations and their influence on pathological complete response and prognosis in a clinical cohort of neoadjuvantly treated breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2018;171:85-94. DOI: 10.1007/s10549-018-4797-8

12. Tutt A., Tovey H., Cheang M.C.U. et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med 2018;24(5):628-37. DOI: 10.1038/s41591-018-0009-7

13. Sharma P., Stecklein Sh.R., Kimler B.F. et al. Efficacy of neoadjuvant carboplatin/docetaxel chemotherapy in sporadic and BRCA-associated triple-negative breast cancer (TNBC). ASCO Meeting Abstracts 2014;32(15):1022. DOI: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.1022

14. Hahnen E., Lederer B., Hauke J. et al. Germline mutation status, pathological complete response, and disease-free survival in triple-negative breast cancer: secondary analysis of the GeparSixto randomized clinical trial. JAMA Oncol 2017;3:1378-85. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.1007

15. Kudo K., Gavin E., Das S. et al. Inhibition of Gli1 results in altered c-Jun activation, inhibition of cisplatin-induced upregulation of ERCC1, XPD and XRCC1, and inhibition of platinum-DNA adduct repair. Oncogene 2012;31:4718-24. DOI: 10.1038/onc.2011.610

16. Wright G., Sonavane M., Gassman N.R. Activated STAT3 is a novel regulator of the XRCC1 promoter and selectively increases XRCC1 protein levels in triple negative breast cancer. Int J Mol Sci 2021;22(11):5475. DOI: 10.3390/ijms22115475

17. Lee K.J., Piett C.G., Andrews J.F. et al. Defective base excision repair in the response to DNA damageing agents in triple negative breast cancer. PLoS One 2019;10(14):e0223725. DOI: 10.1371/journal.pone.0223725

18. Tarek M.A., Fatah A., Arora A. et al. DNA repair prognostic index modelling reveals an essential role for base excision repair in influencing clinical outcomes in ER negative and triple negative breast. Oncotarget 2015;26(6):21964-78. DOI: 10.18632/oncotarget.4157

19. Yang Y., Li X., Hao L. et al. The diagnostic value of DNA repair gene in breast cancer metastasis. Sci Rep 2020;10(1):19626. DOI: 10.1038/s41598-020-76577-2

20. Gee M.E., Faraahi Z., McCormick A. et al. DNA damage repair in ovarian cancer: unlocking the heterogeneity. J Ovarian Res 2018;11:50. DOI: 10.1186/s13048-018-0424-x

21. Abdel-Fatah T., Sultana R., Abbotts R. et al. Clinicopathological and functional significance of XRCC1 expression in ovarian cancer. Int J Cancer 2012;132:2778-86. DOI: 10.1002/ijc.27980

22. Francia R.D., Lucia L.D., Paolo M.D. et al. Rational selection of predictive pharmacogenomics test for the fluoropyrimidine/ oxaliplatin based therapy. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015;22(19):4443-5.

23. Bushra M.U., Rivu S.F., Sifat A.E. et al. Genetic polymorphisms of GSTP1, XRCC1, XPC and ERCC1: prediction of clinical outcome of platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients of Bangladesh. Mol Biol Rep 2020;47(9):7073-82. DOI: 10.1007/s11033-020-05771-2

24. Zhang N., Ouyang Y., Chang J. et al. Pharmacogenetic association between XRCC1 polymorphisms and response to platinum-based chemotherapy in Asian patients with NSCLC: a meta-analysis. Biomed Res Int 2020;22:3520764. DOI: 10.1155/2020/3520764

25. Pasqui A., Boddi A., Campanacci D. A. et al. Alteration of the nucleotide excision repair (NER) pathway in soft tissue sarcoma. Int J Mol Sci 2022;23(15):8360. DOI: 10.3390/ijms23158360

26. Ibrahim O.M., As Sobeai H.M., Grant S.G. et al. Nucleotide excision repair is a predictor of early relapse in pediatric acute lymphoblastic leukemia. BMC Med Genomics 2018;11(1):95. DOI: 10.1186/s12920-018-0422-2

27. Fagbemi A.F., Orelli B., Scharer O.D. Regulation of endonuclease activity in human nucleotide excision repair. DNA Repair (Amst) 2011;10(7):722-9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2011.04.022

28. Wakasugi M., Sancar A. Order of assembly of human DNA repair excision nuclease. J Biol Chem 1999;274:18759-68. DOI: 10.1074/jbc.274.26.18759

29. Chen J., Luo X., Xie G. et al. Functional analysis of SNPs in the ERCC5 promoter in advanced colorectal cancer patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy. Medicine 2016;95(19):e3652. DOI: 10.1097/MD.0000000000003652

30. Li Y.K., Xu Q., Sun L.P. et al. Nucleotide excision repair pathway gene polymorphisms are associated with risk and prognosis of colorectal cancer. World J Gastroenterol 2020;26(3):307-23. DOI: 10.3748/wjg.v26.i3.307

31. Sørensen B.H., Nielsen D., Thorsteinsdottir U.A. et al. Downregulation of LRRC8A protects human ovarian and alveolar carcinoma cells against cisplatin-induced expression of p53, MDM2, p21Waf1/Cip1, and Caspase-9/-3 activation. Am J Physiol 2016;310(11):C857-73. DOI: 10.1152/ajpcell.00256.2015

32. Sarin N., Engel F., Kalayda G.V. et al. Cisplatin resistance in non-small cell lung cancer cells is associated with an abrogation of cisplatin-induced G2/M cell cycle arrest. PloS One 2017;12(7):e0181081. DOI: 10.1371/journal.pone.0181081

33. Tonsing-Carter E., Bailey B.J., Saadatzadeh M.R. et al. Potentiation of carboplatin-mediated DNA damage by the Mdm2 modulator Nutlin-3a in a humanized orthotopic breast-to-lung metastatic model. Mol Cancer Ther 2015;14(12):285028-63. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0237

34. Basu S., Murphy M.E. Genetic modifiers of the p53 pathway. Cold Spring Harb Perspect Med 2016;6(4):a026302. DOI: 10.1101/cshperspect.a026302

35. Schulz E., Kashofer K., Heitzer E. et al. Preexisting TP53 mutation in therapy-related acute myeloid leukemia. Ann Hematol 2015;94(3):527-9. DOI: 10.1007/s00277-014-2191-0

36. Vivenza D., Monteverde M., Lattanzio L. et al. Correlation of TP53 and MDM2 genotypes and clinical outcome in platinum-treated head and neck cancer patients with more than 10 years' follow-up. Int J Biol Markers 2016;31(2):e183-92. DOI: 10.5301/jbm.5000192

37. Akhter N., Dar S.A., Haque S. et al. Crosstalk of cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (CDKN1A) gene polymorphism with p53 and CCND1 polymorphism in breast cancer. Eur Rew Med Pharmacol Sci 2021;25(12):4258-73. DOI: 10.26355/eurrev_202106_26131

38. Gartel A.L., Radhakrishnan S.K. Lost in transcription: p21 repression, mechanisms, and consequences. Cancer Res 2005;65(10):3980-5. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3995

39. Huang P., Ouyang D.J., Chang S. et al. Chemotherapy-driven increases in the CDKN1A/PTN/PTPRZ1 axis promote chemoresistance by activating the NF-kappaB pathway in breast cancer cells. Cell Commun Signal 2018;16(1):92. DOI: 10.1186/s12964-018-0304-4

40. Korobeinikova E., Ugenskiene R., Insodaite R. et al. The role of functional polymorphisms in oxidative stress-related genes on early-stage breast cancer survival. Int J Biol Markers 2021;36(2):14-21. DOI: 10.1177/17246008211011177

41. Zamagni A., Pasini A., Pirini F. et al. CDKN1A upregulation and cisplatin-pemetrexed resistance in non-small cell lung cancer cells. Int J Oncol 2020;56(6):1574-84. DOI: 10.3892/ijo.2020.5024

42. Koster R., di Pietro A., Timmer-Bosscha H. et al. Cytoplasmic p21 expression levels determine cisplatin resistance in human testicular cancer. J Clin Invest 2010;120(10):3594-605. DOI: 10.1172/JCI41939

43. Sorteberg A.L., Halipi V., Wickstrom M. et al. The cyclin dependent kinase inhibitor p21Cip1/Waf1 is a therapeutic target in high-risk neuroblastoma. Front Oncol 2022;12:906194. DOI: 10.3389/fonc.2022.906194

44. Sikder R.K., Ellithi M., Uzzo R.N. et al. Differential effects of clinically relevant N-versus C-terminal truncating CDKN1A mutations on cisplatin sensitivity in bladder cancer. Mol Cancer Res 2021;19(3):403-13. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-19-1200

45. Sarin N., Engel F., Kalayda G.V. et al. Cisplatin resistance in non-small cell lung cancer cells is associated with an abrogation of cisplatin-induced G2/M cell cycle arrest. PloS One 2017;12(7):e0181081. DOI: 10.1371/journal.pone.0181081

46. Li G., Liu Z., Sturgis E.M. et al. Genetic polymorphisms of p21 are associated with risk of squamous cell carcinoma of the head and neck. Carcinogenesis 2005;26(9):1596-602. DOI: 10.1093/carcin/bgi105

47. Roninson I.B. Oncogenic functions of tumour suppressor p21Waf1/ Cip1/Sdi1: association with cell senescence and tumour-promoting activities of stromal fibroblasts. Cancer Lett 2002;179(1):1-14. DOI: 10.1016/S0304-3835(01)00847-3

48. Miao J., Zhang X., Tang Q.L. et al. Prediction value of XRCC1 gene polymorphisms on the survival of ovarian cancer treated by adjuvant chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev 2012;13:5007-10. DOI: 10.7314/apjcp.2012.13.10.5007

49. Заварыкина Т.М., Хохлова С.В., Тюляндина А.С. и др. Связь молекулярно-генетических маркеров генов репарации ДНК и контроля клеточного цикла с ответом на платиносодержащую химиотерапию при раке яичника. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2021;171(6):745-50. DOI: 10.1007/s10517-021-05310-4

50. Sultana R., Abdel-Fatah T., Abbotts R. et al. Targeting XRCC1 deficiency in breast cancer for personalized therapy. Cancer Res 2012;73(5):1621-34. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2929

51. Ito S., Kuraoka I., Chymkowitch P. et al. XPG stabilizes TFIIH, allowing transactivation of nuclear receptors: implications for Cockayne syndrome in XP-G/CS patients. Mol Cell 2007;26:231-43. DOI: 10.1016/j.molcel.2007.03.013

52. Caiola E., Porcu L., Fruscio R. et al. DNA-damage response gene polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J 2013;13:159-72. DOI: 10.1038/tpj.2011.50

53. Walsh C.S., Ogawa S., Karahashi H. et al. ERCC5 is a novel biomarker of ovarian cancer prognosis. J Clin Oncol 2008;26:2952-8. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.5806

54. Galic V., Willner J., Wollan M. et al. Common polymorphisms in TP53 and MDM2 and the relationship to TP53 mutations and clinical outcomes in women with ovarian and peritoneal carcinomas. Genes Chromosomes Cancer 2007;46(3):239-47. DOI: 10.1002/gcc.20407

55. Su L., Sai Y., Fan R. et al. P53 (codon 72) and P21 (codon 31) polymorphisms alter in vivo mRNA expression of p21. Lung Cancer 2003;40(3):259-66. DOI: 10.1016/s0169-5002(03)00081-3