Прогностические и предиктивные возможности разработанной 100-балльной шкалы у больных раком молочной железы T1–2N0M0

   Введение. Рак молочной железы (РмЖ) – наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание в женской популяции. за последние десятилетия смертность от РмЖ в мире несколько снизилась благодаря широкому внедрению маммографического скрининга, адъювантной и неоадъювантной системной терапии. Однако адъювантная химиотерапия в настоящее время уже не является общепринятым стандартом лечения. Современные методики анализа молекулярно-генетического профиля опухоли позволяют выделить группу благоприятного прогноза среди больных HER2– РмЖ с наличием экспрессии эстрогеновых рецепторов, которые не нуждаются в адъювантной химиотерапии. Несмотря на сложности внедрения молекулярно-генетического профилирования опухоли в рутинную практику, суррогатное определение подтипов РмЖ на основании оценки уровня экспреcсии эстрогеновых, прогестероновых рецепторов, HER2, Ki-67 эффективно с точки зрения формирования индивидуального прогноза и выбора адъювантного лечения. Все более актуальным становится изучение биологических маркеров РмЖ, являющихся альтернативой стандартным маркерам, широко применяемым в рутинной клинической практике. Целый ряд показателей, таких как р53, CK5 / 6, SMA, p63, PHH3, е-кадгерин, EGFR, FOXA1, рецепторы андрогенов, TILs и др., в многочисленных исследованиях демонстрируют предиктивную и / или прогностическую значимость. Результаты подобных исследований в будущем могут существенно повлиять на формирование новых подходов к лечению РмЖ.

   Цель исследования – повысить эффективность системной терапии РмЖ, снизить количество необоснованных назначений, используя данные об индивидуальных иммуногистохимических характеристиках опухоли, и разработать прогностические шкалы для обеспечения персонализированного подхода к назначению адъювантного системного лечения РмЖ.

   Материалы и методы. Проведено комплексное многоплановое исследование, включавшее сбор данных литературы о клинических, патоморфологических, прогностических и предиктивных факторах РмЖ, а также ретроспективное когортное исследование данных канцер-регистра, гистологические, иммуногистохимические исследования образцов опухолевой ткани больных РмЖ (ретроспективное когортное исследование), статистический анализ данных. Общая численность исследуемой популяции составила 1216 больных РмЖ T1–2N0M0. Гистологические и иммуногистохимические исследования были выполнены в лаборатории фгбу «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Петрова» минздрава России с использованием архивного материала – парафиновых блоков опухолей исследуемой группы. Для иммуногистохимических исследований архивный материал был окрашен антителами как к рутинно использующимся маркерам (эстрогеновые, прогестероновые рецепторы, HER2, Ki-67), так и к изучаемым в настоящее время (CK14, FOXA1, FOXP3, PD-L1, P53, SMA, андрогеновые рецепторы, е-кадгерин, CD4, CD8, CK5 / 6, EGFR). Проанализированы факторы риска летального исхода у пациентов данной группы с целью разработки прогностических шкал, проведено сравнение полученных результатов.

   Результаты. Оценены наиболее значимые с клинической и статистической точек зрения факторы, влияющие на летальный исход, из числа которых на основе логистической регрессии выбраны 10 факторов, оказывающих наибольшее влияние на данную переменную. На основе полученных результатов построены балльные шкалы, в том числе регрессионная шкала, включающая 10 соответствующих факторов. Анализ выживаемости пациенток групп высокого и низкого риска по регрессионной шкале продемонстрировал выраженные статистически значимые различия (р <0,00001). Оценка эффективности адъювантной химиотерапии в объединенной группе среднего и высокого риска летального исхода по регрессионной шкале показала, что пациентки групп среднего и высокого рисков, получающие адъювантную химиотерапию, имели статистически значимые отличия в выживаемости (р = 0,0057). Результаты применения регрессионной шкалы для показателя 10-летнего прогноза продемонстрировали достаточную чувствительность (58,05 %), специфичность (69,47 %) и эффективность (63,76 %).

   Заключение. Разработанная регрессионная прогностическая шкала включает маркеры, для которых была выявлена высокая прогностическая значимость. Использованный в разработанной регрессионной шкале многофакторный подход к формированию прогноза исхода РмЖ на протяжении 10-летнего периода способствует повышению его точности и достоверности.

1. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петрова. М.: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 2019. 250 c.

2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365 (9472): 1687–717. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0

3. FDA-NIH Biomarker Working Group BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource. FDA-NIH Biomarker Working Group, Silver Spring (MD): Food and Drug Administration (US), 2016.

4. Axelsson C. K., Mouridsen H. T., Zedeler K. Axillary dissection of level I and II lymph nodes is important in breast cancer classification. The Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Eur J Cancer 1992;28A(8–9):1415–8. DOI: 10.1016/0959-8049(92)90534-9

5. Harris L. N., Ismaila N., McShane L. M. et al. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2016; 10 (34): 1134–50. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.2289

6. Bartlett J. M. S., Sgroi D. C., Treuner K. et al. Breast Cancer Index and prediction of benefit from extended endocrine therapy in breast cancer patients treated in the adjuvant tamoxifen to offer more? (aTTom) trial. Ann Oncol 2019; 30 (11): 1776–83. DOI: 10.1093/annonc/mdz289

7. Cheang M. C. U., Chia S. K., Voduc D. et al. Ki-67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101 (10): 736–50. DOI: 10.1093/jnci/djp082

8. Lee S. K., Bae S. Y., Lee J. H. et al. Distinguishing low-risk luminal a breast cancer subtypes with Ki-67 and p53 is more predictive of long-term survival. PloS One 2015; 10 (8): e0124658. DOI: 10.1371/journal.pone.0124658

9. Abdelrahman A. E., Rashed H. E., Abdelgawad M., Abdelhamid M. I. Prognostic impact of EGFR and cytokeratin 5/6 immunohistochemical expression in triple-negative breast cancer. Ann Diagn Pathol 2017; 28: 43–53. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.01.009

10. Chang H. Y., Nuyten D. S. A., Sneddon J. B. et al. Robustness, scalability, and integration of a wound-response gene expression signature in predicting breast cancer survival. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102 (10): 3738–43. DOI: 10.1073/pnas.0409462102

11. Di Franco S., Sala G., Todaro M. p63 role in breast cancer. Aging (Albany NY) 2016; 8 (10): 2256–7. DOI: 10.18632/aging.101042

12. Hao Q., Dai C., Deng Y. et al Pooling analysis on prognostic value of PHH3 expression in cancer patients. Cancer Manag Res 2018; 10: 2279–88. DOI: 10.2147/CMAR.S167569

13. Abd El-Rehim D. M,. Pinder S. E., Paish C. E. et al. Expression of luminal and basal cytokeratins in human breast carcinoma. J Pathol 2004; 203 (2): 661–71. DOI: 10.1002/path.1559

14. Masuda H., Zhang D., Bartholomeusz C. et al. Role of epidermal growth factor receptor in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012; 136 (2): 331–45. DOI: 10.1007/s10549-012-2289-9

15. Bernardo G. M., Keri R. A. FOXA1: a transcription factor with parallel functions in development and cancer. Biosci Rep 2012; 32 (2): 113–30. DOI: 10.1042/BSR20110046

16. Higgins M. J., Wolff A. C. The androgen receptor in breast cancer: learning from the past. Breast Cancer Res Treat 2010; 124 (3): 619–21. DOI: 10.1007/s10549-010-0864-5

17. Dieci M. V., Radosevic-Robin N., Fineberg S. et al. Update on tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer, including recommendations to assess TILs in residual disease after neoadjuvant therapy and in carcinoma in situ: a report of the International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. Semin Cancer Biol 2018; 52 (Pt 2): 16–25. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.003

18. Палтуев Р. М., Кудайбергенова А. Г., Семиглазов В. Ф. и др. Способ многофакторного прогноза рака молочной железы. Патент на изобретение № RU 2763839 C1 от 11. 01. 2022 (заявка № 2021112377 от 27. 04. 2021).

19. Целуйко А. И., Семиглазов В. Ф., Кудайбергенова А. Г. и др. Некоторые аспекты противоопухолевого иммунитета при раке молочной железы. Эффективная фармакотерапия 2021; 17 (2): 6–14.

20. Jiang X., Shapiro D. J. The immune system and inflammation in breast cancer. Mol Cell Endocrinol 2014; 382 (1): 673–82. DOI: 10.1016/j.mce.2013.06.003

21. Oda N., Shimazu K., Naoi Y. et al. Intratumoral regulatory T cells as an independent predictive factor for pathological complete response to neoadjuvant paclitaxel followed by 5-FU/epirubicin/cyclophosphamide in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2012; 136 (1): 107–16. DOI: 10.1007/s10549-012-2245-8

22. Adamo B., Ricciardi G. R. R., Ieni A. et al. The prognostic significance of combined androgen receptor, E-cadherin, Ki-67 and CK5/6 expression in patients with triple negative breast cancer. Oncotarget 2017; 8 (44): 76974–86. DOI: 10.18632/oncotarget.20293

23. Ionescu Popescu C., Giuşcă S. E., Liliac L. et al. E-cadherin expression in molecular types of breast carcinoma. Rom J Morphol Embryol 2013; 54 (2): 267–73.

24. Alsner J., Yilmaz M., Guldberg P. et al. Heterogeneity in the clinical phenotype of TP53 mutations in breast cancer patients. Clin Cancer Res 2000; 10 (6): 3923–31. DOI: 10.1186/bcr109

25. Mazars R., Spinardi L., BenCheikh M. et al. p53 mutations occur in aggressive breast cancer. Cancer Res 1992; 52 (14): 3918–23.

26. Pharoah P. D., Day N. E., Caldas C. Somatic mutations in the p53 gene and prognosis in breast cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 1999; 80 (12): 1968–73. DOI: 10.1038/sj.bjc.6690628

27. Клименко В. В. Молекулярные маркеры эффективности предоперационной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2015. 24 с.

28. De Jong V. M. T., Wang Y., Opdam M. et al. Prognostic value of tumour infiltrating lymphocytes in young triple negative breast cancer patients who did not receive adjuvant systemic treatment; by the PARADIGM study group. Ann Oncol 2020; 31: S303–S39.

29. Gao Z. H., Li C. X., Liu M., Jiang J. Y. Predictive and prognostic role of tumour-infiltrating lymphocytes in breast cancer patients with different molecular subtypes: a meta-analysis. BMC Cancer 2020; 20 (1): 1150. DOI: 10.1186/s12885-020-07654-y

30. Loi S., Michiels S., Adams S. et al. The journey of tumor-infiltrating lymphocytes as a biomarker in breast cancer: clinical utility in an era of checkpoint inhibition. Ann Oncol 2021; 32 (10): 1236–44. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.07.007

31. Park J., Jonas S. F., Bataillon G. et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with early-stage triple-negative breast cancers (TNBC) who did not receive adjuvant chemotherapy. Ann Oncol 2019; 30 (12): 1941–9. DOI: 10.1093/annonc/mdz395

32. Seo A. N., Lee H. J., Kim E. J. et al. Tumour-infiltrating CD8+ lymphocytes as an independent predictive factor for pathological complete response to primary systemic therapy in breast cancer. Br J Cancer 2013; 109 (10): 2705–13. DOI: 10.1038/bjc.2013.634