Клинико-морфологические особенности у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия, получивших иммунотаргетную терапию

Введение. Рак эндометрия (РЭ) – одна из наиболее значимых проблем онкогинекологии. Основной причиной смертности при этом заболевании, как и в случае других злокачественных новообразований, является опухолевое прогрессирование. В прогностическом отношении большое значение придается наличию мутаций, ассоциированных с дефицитом системы репарации неспаренных оснований. иммунотаргетная терапия (ИТТ) – ленватиниб в сочетании с пембролизумабом – представляется наиболее эффективным решением во 2-й линии лечения прогрессирующего РЭ без микросателлитной нестабильности. В то же время группа таких больных неоднородна по показателям выживаемости без прогрессирования (ВБП) на фоне ИТТ, что обусловливает сохраняющуюся необходимость поиска надежных параметров, устойчиво ассоциированных с длительностью ВБП при данном виде лечения.

Цель исследования – анализ клинико-морфологических особенностей у пациенток с прогрессирующим РЭ в зависимости от длительности ВБП при ИТТ.

Материалы и методы. В исследование вошли данные о пациентках (n = 36) с прогрессирующим РЭ, получивших ИТТ в онкодиспансерах на территории Сибири и Дальнего Востока России. для общей группы пациенток выполнен анализ показателей ВБП с использованием метода Каплана-Мейера. При этом под ВБП понималось время от начала ИТТ до прогрессирования или летального исхода на фоне ее проведения. Влияние выбранных факторов (клинико-морфологические параметры, особенности лечения, а также нежелательные явления) на ВБП оценивали с использованием log-rank-критерия. затем участниц исследования разделили на 2 подгруппы (15 и 9 женщин) в зависимости от медианы ВБП. для выявления значимых различий в подгруппах сравнения по выбранным факторам использовали критерии Манна–Уитни для независимых выборок (количественные показатели) и Фишера (качественные показатели). Различия считали статистически достоверными при достижении уровня значимости (p <0,05); обсуждали также данные на уровне статистической тенденции (p <0,10).

Результаты. В исследуемой группе медиана ВБП на ИТТ составила 9,7 мес (точка отсечения), что было принято в качестве критерия ответа. среди 74 параметров, отражающих клинико-морфологические особенности у больных с прогрессирующим РЭ, ассоциированными с ВБП были метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов (p = 0,028), парааортальных лимфатических узлов (p = 0,014), костные метастазы (p = 0,080) и степень экспрессии рецепторов к эстрогенам в опухолевых клетках (p = 0,071). среди пациенток, имевших длительность ВБП ≥9,7 мес, в сравнении с теми, у кого зарегистрировано прогрессирование до указанного срока, чаще отмечены частичный регресс опухоли как максимальный ответ на ИТТ (62,5 % против 7,14 %, p = 0,011), бóльшая длительность ответа (медиана ВБП 15,11 ± 1,10 мес против 4,47 ± 0,57 мес, p = 0,00007), отсутствие очагов в тазовых/парааортальных лимфатических узлах (89 % против 50 %, p = 0,069 и 89 % против 47 %, p = 0,048 соответственно). В подгруппе больных с развившимся до 9,7 мес прогрессированием с большей частотой регистрировалась стабилизация как максимальный ответ на ИТТ: 78,6 % против 37,5 %, p = 0,072.

Выводы. ИТТ может рассматриваться в качестве одной из потенциально перспективных терапевтических опций при прогрессирующем РЭ. дальнейшие исследования в этом направлении должны быть направлены на поиск критериев, позволяющих более точно выделить среди больных РЭ тех, кому данная терапия принесет наибольшую пользу.

1. Endometrial cancer statistics. Available at: https://www.wcrf.org/cancer-trends/endometrial-cancer-statistics/html.

2. Morice P., Leary A., Creutzberg C. et al. Endometrial cancer. Lancet 2016;387(10023):1094–108. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00130-0

3. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013;63(1):11–30. DOI: 10.3322/caac.21166

4. Creasman W.T., Odicino F., Maisonneuve P. et al. Carcinoma of the corpus uteri. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet 2006;95(Suppl 1):S105–43. DOI: 10.1016/S0020-7292(06)60031-3

5. Bosse T., Nout R.A., McAlpine J.N. et al. Molecular classification of grade 3 endometrioid endometrial cancers identifies distinct prognostic subgroups. Am J Surg Pathol 2018;42(5):561–8. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001020

6. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C., Schultz N. et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013;497(7447):67–73. DOI: 10.1038/nature12113. Erratum in: Nature 2013;500(7461):242.

7. Matei D., Filiaci V., Randall M.E. et al. Adjuvant chemotherapy plus radiation for locally advanced endometrial cancer. N Engl J Med 2019;380(24):2317–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1813181

8. De Boer S.M., Powell M.E., Mileshkin L. et al. PORTEC study group. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(3):295–309. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30079-2. Erratum in: Lancet Oncol 2018;19(4):e184.

9. Abu-Rustum N., Yashar C., Arend R. et al. Uterine Neoplasms, Version 1.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2023;21(2):181–209. DOI: 10.6004/jnccn.2023.0006

10. Garcia A.A., Blessing J.A., Nolte S. et al. Gynecologic Oncology Group. A phase II evaluation of weekly docetaxel in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: a study by the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2008;111(1):22–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2008.06.013

11. Harries M., Gore M. Part II: chemotherapy for epithelial ovarian cancer-treatment of recurrent disease. Lancet Oncol 2002;3(9):537–45. DOI: 10.1016/s1470-2045(02)00847-1

12. McMeekin S., Dizon D., Barter J. et al. Phase III randomized trial of second-line ixabepilone versus paclitaxel or doxorubicin in women with advanced endometrial cancer. Gynecol Oncol 2015;138(1):18–23. DOI: 10.1016/j.ygyno.2015.04.026

13. Karamurzin Y., Rutgers J.K.L. DNA mismatch repair deficiency in endometrial carcinoma. Int J Gynecol Pathol 2009;28(3):239–55. DOI: 10.1097/PGP.0b013e31818d8fe6

14. Keytruda® (pembrolizumab) injection, for intravenous use. 11/2020 Merck Sharp & Dohme Corp., Whitehouse Station, NJ, USA, 2020. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125514s066lbl.pdf.

15. Makker V., Taylor M.H., Aghajanian C. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer. J Clin Oncol 2020;38(26):2981–92. DOI: 10.1200/JCO.19.02627

16. O’Malley D.M., Bariani G.M., Cassier P.A. et al. Pembrolizumab in patients with microsatellite instability-high advanced endometrial cancer: results from the KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol 2022;40(7):752–61. DOI: 10.1200/JCO.21.01874

17. Dobrzycka B., Terlikowski S.J., Kwiatkowski M. et al. Prognostic significance of VEGF and its receptors in endometrioid endometrial cancer. Ginekol Pol 2010;81(6):422–5.

18. Giatromanolaki A., Koukourakis M.I., Turley H. et al. Tumour and angiogenesis research group. phosphorylated KDR expression in endometrial cancer cells relates to HIF1alpha/VEGF pathway and unfavourable prognosis. Mod Pathol 2006;19(5):701–7.

19. Vergote I., Teneriello M., Powell M.A. et al. A phase II trial of lenvatinib in patients with advanced or recurrent endometrial cancer: Angiopoietin-2 as a predictive marker for clinical outcomes. J Clin Oncol 2013;31:(Suppl 15):5520. DOI: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.5520

20. Makker V., Aghajanian C., Cohn A.L. et al. A phase Ib/II study of lenvatinib and pembrolizumab in advanced endometrial carcinoma (study 111/KEYNOTE-146): Long-term efficacy and safety update. J Clin Oncol 2023;41(5):974–9. DOI: 10.1200/JCO.22.01021

21. Arora S., Balasubramaniam S., Zhang W. et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab plus lenvatinib for endometrial carcinoma, a collaborative international review under Project Orbis. Clin Cancer Res 2020;26(19):5062–7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3979

22. Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А., Виллерт А.Б. Опыт применения комбинации ленватиниба и пембролизумаба в реальной клинической практике у больной с распространенным раком эндометрия. Сибирский онкологический журнал 2021;20(1):162–8. DOI: 10.21294/1814-4861-2021-20-1-162-168

23. Кедрова А.Г., Беришвили А.И., Греян Т.А. Ленватиниб и пембролизумаб у больных распространенным раком тела матки. Опухоли женской репродуктивной системы 2020;(3):72–80. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-3-72-80

24. Румянцев А.А. Ленватиниб и пембролизумаб в лечении метастатического рака эндометрия: обзор литературы и клинический случай. Медицинский совет 2021;(20):124–8. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-20-124-128

25. Makker V., Taylor M.H., Oaknin A. et al. Characterization and management of adverse reactions in patients with advanced endometrial carcinoma treated with lenvatinib plus pembrolizumab. Oncologist 2021;26(9):e1599–608. DOI: 10.1002/onco.13883

26. Цхай В.О., Коломиец Л.А., Стахеева М.Н. и др. Иммунотаргетная терапия прогрессирующего рака эндометрия. В сб.: Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины: сборник материалов конгресса молодых ученых, Томск, 26-27 мая 2022 г. Томск: Национальный исследовательский Томский государственный университет, 2022. С. 250–253. Available at: http://tnimc.ru/upload/publications/proceedings/2022_young.pdf.

27. Makker V., Colombo N., Casado Herraez A. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med 2022;386(5):437–48. DOI: 10.1056/NEJMoa2108330