Прогностическая значимость атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+CD45+ в крови у больных раком эндометрия

Введение. Рак эндометрия (РЭ) занимает лидирующие позиции в структуре онкогинекологической патологии. По данным современной литературы, в процессах рецидивирования и метастазирования участвуют циркулирующие опухолевые клетки, которые представляют собой гетерогенную популяцию. более того, опухолевые клетки могут образовывать гибридные формы с клетками крови, усиливая свою злокачественность.

Цель исследования – провести сравнительную характеристику особенностей встречаемости атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+CD45+ в крови у больных РЭ до и после операции и оценить их прогностическую значимость.

Материалы и методы. В проспективное исследование NCT04817501 были включены 55 пациенток с впервые диагностированным РЭ T1a–2N0M0 стадии, средний возраст – 57,8 ± 1,7 года, которые поступили на лечение в НИИ онкологии Томского НИМЦ и/или Томский областной онкологический диспансер. При этом у 11 из 55 пациенток спустя 4–5 лет наблюдения после лечения были обнаружены метастазы и рецидивы рака. материалом для исследования являлась стабилизированная ЭДТА венозная кровь, взятая у пациенток перед оперативным лечением опухоли и на 3-и сутки после лечения. Наличие атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+CD45+ в сыворотке крови определяли методом многоцветной проточной цитометрии с помощью меченных различными флуорохромами моноклональных антител к молекулам CD45 и EpCAM.

Результаты. При сравнении частот встречаемости атипичных/гибридных клеток EpCAM+CD45+ у больных РЭ до операции и на 3-и сутки после операции различий не обнаружено. При сравнении частоты встречаемости атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+CD45+ у больных РЭ с выявленными гематогенными метастазами и рецидивами и у больных РЭ без гематогенных метастазов и рецидивов было выявлено, что до операции в крови у больных РЭ, имеющих гематогенные метастазы и рецидивы после лечения, чаще встречаются клетки EpCAM+CD45+ (p = 0,03). установлено, что концентрация клеток EpCAM+CD45+ у пациенток с установленными рецидивами и метастазами составляет 125 (120; 387) клеток/мл, что выше (p = 0,022), чем у пациенток без указанных осложнений – 30 (0; 220) клеток/мл. При проведении ROC-анализа было установлено, что наилучшей точкой отсечения для модели является значение 80 клеток/мл. чувствительность модели – 81,8 %, специфичность – 67,7 %. Показатель площади под ROC-кривой составил 0,733.

Выводы. Количество атипичных/гибридных форм клеток EpCAM+CD45+ до начала лечения связано с риском развития рецидивов и гематогенных метастазов у больных РЭ.

1. Злокачественные новообразования в России в 2020 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.

2. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3): 209–49. DOI: 10.3322/caac.21660

3. Alonso-Alconada L., Muinelo-Romay L., Madissoo K. et al. Molecular profiling of circulating tumor cells links plasticity to the metastatic process in endometrial cancer. Mol Cancer 2014;13:223. DOI: 10.1186/1476-4598-13-223

4. Кайгородова Е.В. Циркулирующие опухолевые клетки: клиническое значение при раке молочной железы (обзор литературы). Вестник РАМН 2017;72(6):450–7. DOI: 10.15690/vramn833

5. Kaigorodova E.V., Kozik A.V., Zavaruev I.S., Grishchenko M.Y. Hybrid/atypical forms of circulating tumor cells: current state of the art. Biochemistry (Mosc) 2022;87(4):380–90. DOI: 10.1134/S0006297922040071

6. Ding J., Jin W., Chen C. et al. Tumor associated macrophage × cancer cell hybrids may acquire cancer stem cell properties in breast cancer. PLoS One 2012;7(7):e41942. DOI: 10.1371/journal.pone.0041942

7. Gubbels J.A., Felder M., Horibata S. et al. MUC16 provides immune protection by inhibiting synapse formation between NK and ovarian tumor cells. Mol Cancer 2010;9:11. DOI: 10.1186/1476-4598-9-11

8. Baligar P., Mukherjee S., Kochat V. et al. Molecular and cellular functions distinguish superior therapeutic efficiency of bone marrow CD45 cells over mesenchymal stem cells in liver cirrhosis. Stem Cells 2016;34(1):135–47. DOI: 10.1002/stem.2210

9. Adams D., Adams D.K., Lin S.H. et al. Cancer-associated macrophage-like cells as prognostic indicators of overall survival in a variety of solid malignancies. J Clin Oncol 2017;35(15):11503. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11503

10. Manjunath Y., Porciani D., Mitchem J.B. et al. Tumor-cell-macrophage fusion cells as liquid biomarkers and tumor enhancers in cancer. Int J Mol Sci 2020;21(5):1872. DOI: 10.3390/ijms21051872

11. Кайгородова Е.В., Заваруев И.С., Грищенко М.Ю., Чернышова А.Л. Особенности встречаемости атипичных (гибридных) форм клеток EpCAM+CD45+ у больных раком эндометрия. Материалы VI Всероссийской конференции по молекулярной онкологии. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(4):5–163. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-5-163

12. Sulaiman R., De P., Aske J.C. et al. Identification and morphological characterization of features of circulating cancer associated macrophage-like cells (CAMLs) in endometrial cancers. Cancers 2022;14:4577. DOI: 10.3390/cancers14194577

13. Pawelek J.M., Chakraborty A.K. The cancer cell--leukocyte fusion theory of metastasis. Adv Cancer Res 2008;101:397–444. DOI: 10.1016/S0065-230X(08)00410-7

14. Akhter M.Z., Sharawat S.K., Kumar V. et al. Aggressive serous epithelial ovarian cancer is potentially propagated by EpCAM+CD45+ phenotype. Oncogene 2018;37:2089–103. DOI: 10.1038/s41388-017-0106-y

15. Clawson G.A., Matters G.L., Xin P. et al. “Stealth dissemination” of macrophage-tumor cell fusions cultured from blood of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. PLoS One 2017;12(9):e0184451. DOI: 10.1371/journal.pone.0184451

16. Clawson G.A., Matters G.L., Xin P. et al. Macrophage-tumor cell fusions from peripheral blood of melanoma patients. PLoS One 2015;10(8):e0134320. DOI: 10.1371/journal.pone.0134320

17. Kondakova I.V., Spirina L.V., Koval V.D. et al. Chymotrypsin-like activity and subunit composition of proteasomes in human cancer. Mol Biol 2014;48(3):384–9.

18. Yunusova N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A. et al. Molecular targets for the therapy of cancer associated with metabolic syndrome (transcription and growth factors). Asia-Pacific J Clin Oncol 2018;14(3):134–40. DOI: 10.1111/ajco.12780

19. Adams D.L., Martin S.S., Alpaugh R.K. et al. Circulating giant macrophages as a potential biomarker of solid tumors. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(9):3514–9. DOI: 10.1073/pnas.1320198111

20. Mu Z., Benali-Furet N., Uzan G. et al. Detection and characterization of circulating tumor associated cells in metastatic breast cancer. Int J Mol Sci 2016;17(10):1665. DOI: 10.3390/ijms17101665

21. Manjunath Y., Suvilesh K.N., Mitchem J.B. et al. Circulating tumor-macrophage fusion cells and circulating tumor cells complement non-small-cell lung cancer screening in patients with suspicious lung-RADS 4 nodules. JCO Precis Oncol 2022;6:e2100378. DOI: 10.1200/PO.21.00378

22. Спирина Л.В., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В. и др. Регуляция инсулиноподобного роста протеасомной системы NF-κB при раке эндометрия. Молекулярная биология 2012;(46): 407–13. DOI: 10.1134/S0026893312020173

23. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л. Нужна ли реабилитация больным с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома? Сибирский онкологический журнал 2010;(5):71–7.