Изменение экспрессии мРНК драйверных генов онкогенеза при атипичной протоковой гиперплазии молочной железы

Введение. Атипичная протоковая гиперплазия является относительно распространенным поражением молочной железы, которое в 3,5–5,0 раза увеличивает риск развития рака молочной железы. В основе развития атипичных пролиферативных процессов и рака молочной железы лежат изменения в структуре генома, следствием которых становится изменение экспрессии генов.

Цель исследования – определение профиля экспрессии мРНК драйверных генов неоплазии и онкогенеза при атипичной протоковой гиперплазии молочной железы.

Материалы и методы. Методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции выполнено исследование экспрессионного профиля 46 генов в 107 образцах фиксированных в формалине и парафинизированных (FFPE) тканей молочной железы c атипичной протоковой гиперплазией, протоковой гиперплазией без атипии, протоковой карциномой in situ и нормальной ткани.

Результаты. При атипичной протоковой гиперплазии установлено изменение экспрессии 22 из 46 исследованных генов, включая статистически значимое повышение экспрессии ESR1, AR, PRLR, FGFR4, MKI67, CCNB1, KIF14, PAK1, MMP11, GATA3, FOXA1, ZNF703 и снижение экспрессии MYC по сравнению с нормой.

Выводы. Транскрипционная сигнатура при атипичной протоковой гиперплазии имела сходство с таковой при протоковой карциноме in situ и люминальных подтипах рака молочной железы.

1. Simpsons J. WHO Classification of Tumors of the Breast. Lyon: IARC Press 2012. Pp. 88, 89.

2. Rubin E., Visscher D.W., Alexander R.W. et al. Proliferative disease and atypia in biopsies performed for nonpalpable lesions detected mammographically. Cancer 1988;61:2077–82.

3. Liberman L., Cohen M.A., Dershaw D.D. et al. Atypical ductal hyperplasia diagnosed at stereotaxic core biopsy of breast lesions: an indication for surgical biopsy. AJR Am J Roentgenol 1995;164:1111–3.

4. Ioffe O.B., Berg W.A., Silverberg S.G., Kumar D. Mammographic-histopathologic correlation of large-core needle biopsies of the breast. Mod Pathol 1998;11:721–7.

5. Friedenreich C., Bryant H., Alexander F. et al. Risk factors for benign proliferative breast disease. Int J Epidemiol 2000;29:637–44. DOI: 10.1093/ije/29.4.637

6. Dyrstad S.W., Yan Y., Fowler A.M., Colditz G.A. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2015;149:569–75. DOI: 10.1007/s10549-014-3254-6

7. Salamat F., Niakan B., Keshtkar A. et al. Subtypes of benign breast disease as a risk factor of breast cancer: A systematic review and meta analyses. Iran J Med Sci 2018;43(4):355–64.

8. Myers D.J., Walls A.L. Atypical Breast Hyperplasia. In: StatPearls. Treasure Island: StatPearls Publishing, 2023.

9. Бурменская О.В., Трофимов Д.Ю., Кометова В.В. и др. Разработка и опыт использования транскрипционной сигнатуры генов в диагностике молекулярных подтипов рака молочной железы. Акушерство и гинекология 2020;(2):132–40. DOI: 10.18565/aig.2020.2.132-140

10. Danforth D.N. Molecular profile of atypical hyperplasia of the breast. Breast Cancer Res Treat 2018;167(1):9–29. DOI: 10.1007/s10549-017-4488-x

11. O’Connell P., Pekkel V., Allred D.C. et al. Analysis of loss of heterozygosity in 399 premalignant breast lesions at 15 genetic loci. J Natl Cancer Inst 1998;90(9):697–703.

12. Lakhani S., Collins N., Stratton M., Sloane J. Atypical ductal hyperplasia of the breast: clonal proliferation with loss of heterozygosity on chromosomes 16q and 17p. J Clin Pathol 1995;48(7):611–5.

13. Gao Y., Niu Y., Wang X. et al. Genetic changes at specific stages of breast cancer progression detected by comparative genomic hybridization. J Mol Med 2009;87(2):145–52. DOI: 10.1007/s00109-008-0408-1

14. Larson P.S., de las Morenas A., Cerda S.R. et al. Quantitative analysis of allele imbalance supports atypical ductal hyperplasia lesions as direct breast cancer precursors. J Pathol 2006;209(3):307–16. DOI: 10.1002/path.1973

15. Sahar A.D., Wesam M.I., Mohamed S.A. et al. Possible prognostic role of HER2/neu in ductal carcinoma in situ and atypical ductal proliferative lesions of the breast. Asian Pac J Cancer Prev 2016;17(8):3733–6.

16. Gregory K.J., Roberts A.L., Conlon E.M. et al. Gene expression signature of atypical breast hyperplasia and regulation by SFRP1. Breast Cancer Res 2019;21(1):76. DOI: 10.1186/s13058-019-1157-5

17. Brunner A.L., Li J., Guo X., Sweeney R.T. et al. A shared transcriptional program in early breast neoplasias despite genetic and clinical distinctions. Genome Biol 2014;15(5):1–16. DOI: 10.1186/gb-2014-15-5-r71

18. Clevenger C.V., Rui H. Breast cancer and prolactin – new mechanisms and models. Endocrinology 2022;163(10):bqac122. DOI: 10.1210/endocr/bqac122

19. Hammer A., Diakonova M. Tyrosyl phosphorylated serine-threonine kinase PAK1 is a novel regulator of prolactin-dependent breast cancer cell motility and invasion. Adv Exp Med Biol 2015;846:97–137. DOI: 10.1007/978-3-319-12114-7_5

20. Helsten T., Elkin S., Arthur E. et al. The FGFR landscape in cancer: Analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res 2016;22:259–67. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212

21. Wesche J., Haglund K., Haugsten E.M. Fibroblast growth factors and their receptors in cancer. Biochem J 2011;437:199–213. DOI: 10.1042/BJ20101603