Предиктивные и прогностические маркеры клинического течения раннего и местнораспространенного PIK3CA-ассоциированного люминального HER2-отрицательного рака молочной железы

Введение. Данные о прогностической роли мутации PIK3CA при гормон-рецептор-положительном (ГР+) HER2-отрицательном (HER2–) раке молочной железы (РМЖ) противоречивы, тем не менее в литературе имеются указания на ее негативную предиктивную и прогностическую значимость. Это диктует необходимость раннего генетического тестирования опухоли больных РМЖ для прогнозирования клинического течения, подбора варианта первичной терапии и индивидуализации в системном лечении при прогрессировании заболевания. Изучение регуляции клеточного цикла опухолевой клетки, а также взаимосвязи между генетическими маркерами, инфильтрацией опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) и субпопуляциями иммунных клеток стратегически важно для поиска мишеней лекарственной терапии.
Цель настоящего исследования – поиск предиктивных и прогностических маркеров клинического течения PIK3CA-ассоциированного ГР+ HER2– РМЖ.
Материалы и методы. Проанализированы клинико-морфологические и молекулярные особенности опухоли 101 больного РМЖ с мутациями PIK3CA (100 женщин и 1 мужчина). Ранний и местно-распространенный ГР+ HER2– РМЖ представлен в 81 % случаев, среди которых неоадъювантная полихимиотерапия (НАПХТ) проведена у 28 % больных. Первично метастатическое заболевание выявлено в 17 % случаев. На срезах с парафиновых блоков проводилось иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител к рецепторам эстрогена, рецепторам прогестерона, HER2, Ki-67, CD8, CD4, CD68, CD163, Bcl-2, р53, cyclin D1. TILs оценены при окраске гематоксилином и эозином в стромальном компоненте опухоли. Оценена корреляция клинико-морфологических параметров с типом мутации и клиническими исходами лечения больных ранним и местно-распространенным ГР+ HER– РМЖ. Статистический анализ выполнен с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics v. 22.
Результаты. При РМЖ с мутацией PIK3CA выявлен низкий уровень инфильтрации TILs (1 балл), который не различается в зависимости от наличия мутаций в экзонах 20 и 9 (р >0,05). Тем не менее для мутации E545K характерен более высокий уровень TILs (2 балла) (p = 0,05). Уровни Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+ статистически значимо выше при мутациях в экзоне 20 в сравнении с экзоном 9 гена PIK3CA (р = 0,017 и 0,013 соответственно). При этом в сравнении с другими мутациями более высоким уровнем экспрессии CD4 и CD8 характеризовались опухоли при мутациях H1047R и E545K (р ˂0,05). Вне зависимости от мутированного экзона выявлен высокий уровень CD68+ опухольассоциированных макрофагов (Ме = 80 %) за счет фракции CD163+ иммуносупрессивных М2-поляризованных опухоль-ассоциированных макрофагов (Ме = 70 %). Особенностями регуляции клеточного цикла PIK3CA-мутированного РМЖ являются высокий уровень экспрессии cyclin D1, отсутствие экспрессии р53 и положительная экспрессия антиапоптотического маркера Bcl-2. Медиана выживаемости без проявлений заболевания при раннем и местно-распространенном ГР+ HER2– РМЖ с мутацией PIK3CA составила 36 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 24,720–47,280). Риск прогрессирования повышало проведение НАПХТ (отношение рисков 3,389; 95 % ДИ 1,530–7,504; р = 0,003). Снижали риск прогрессирования возраст младше 49 лет (ОР 0,54; 95 % ДИ 0,30–0,96; р = 0,0359) и отсутствие экспрессии антиапоптотического маркера Bcl-2 (ОР 0,36; 95 % ДИ 0,14–0,97; р = 0,0425).
Выводы. Полученные данные свидетельствуют о том, что РМЖ с мутацией PIK3CA является своеобразным биологическим подтипом ГР+ HER2– РМЖ, при котором показано отсутствие существенной эффективности НАПХТ, вероятно ввиду иммуносупрессивного микроокружения и низкого уровня TILs. При этом преобладающей популяцией были М2-поляризованные опухоль-ассоциированные макрофаги. Более того, назначение НАПХТ и положительная экспрессия Bcl-2 снижают выживаемость без проявлений заболевания, что можно объяснить возможным эффектом повышения инвазивности и миграционного потенциала опухолевой клетки. Важно продолжить изучение выявленных клинико-морфологических прогностических маркеров при планировании и разработке новых стратегий терапии раннего и метастатического ГР+ HER2– РМЖ с мутацией PIK3CA, а также использования специфичной таргетной терапии на более ранних этапах метастазирования опухоли.

1. Ciraolo E., Morello F., Hirsch E. Present and future of PI3K pathway inhibition in cancer: Perspectives and limitations. Curr Med Chem 2011;18:85. DOI: 10.2174/092986711796011193

2. Samuels Y., Waldman T. Oncogenic mutations of PIK3CA in human cancers. Curr Top Microbiol Immunol 2010;347:41. DOI: 10.1007/82_2010_68

3. Chalhoub N., Baker S.J. PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer. Ann Rev Pathol 2009;4:127–50. DOI: 10.1146/annurev.pathol.4.110807.092311

4. Castaneda C.A., Cortes-Funes H., Gomez H.L., Ciruelos E.M. The phosphatidyl inositol 3-kinase/AKT signaling pathway in breast cancer. Cancer Metastasis Rev 2010;29:9. DOI: 10.1007/s10555-010-9261-0

5. Оськина Н.A., Щербаков А.M., Овчинникова Л.К. и др. Роль фосфатидилинозитол-3-киназы в канцерогенезе. Вопросы онкологии 2017;63(4):545–56. DOI: 10.37469/0507-3758-2017-63-4-545-556

6. Соколова Т.Н., Соловьева Т.И., Алексахина С.Н. Клиникоморфологические особенности опухолей молочной железы с мутациями PIK3CA у российских больных: наблюдательное исследование. Современная онкология 2022;24(1):12–23. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201435

7. Guerrero-Zotano A., Mayer I.A., Arteaga C.L. PI3K/AKT/mTOR: Role in breast cancer progression, drug resistance, and treatment. Cancer Metastasis Rev 2016;35:515–24. DOI: 10.1007/s10555-016-9637-x

8. Ligresti G. PIK3CA mutations in human solid tumors: Role in sensitivity to various therapeutic approaches. Cell Cycle 2009;8:1352–8. DOI: 10.4161/cc.8.9.8255.

9. Markham A. Alpelisib: First global approval. Drugs 2019;79: 1249–53. DOI: 10.1007/s40265-019-01161-6

10. Sobral-Leite M., Salomon I., Opdam M. et al. Cancer-immune interactions in ER-positive breast cancers: PI3K pathway alterations and tumor-infiltrating lymphocytes. Breast Cancer Res 2019;21:90. DOI: 10.1186/s13058-019-1176-2

11. Семиглазова Т.Ю., Сорокина И.В. Прогностическое и предиктивное значения мутации гена PIK3CA у больных раком молочной железы. Фарматека 2019;26(7):10–20. DOI: 10.18565/pharmateca.2019.7.10-20

12. Hudis C.A., Barlow W.E., Costantino J.P. et al. Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: the STEEP system. J Clin Oncol 2007;25(15):2127–32. DOI: 10.1200/JCO.2006.10.3523

13. Dong M., Shan B., Han X. et al. Baseline mutations and upregulation of PI3K-AKT pathway serve as potential indicators of lack of response to neoadjuvant chemotherapy in stage II/III breast cancer. Front Oncol 2022;11:784985. DOI: 10.3389/fonc.2021.784985

14. Морозов Д.А., Колядина И.В., Ганьшина И.П. и др. Особенности ответа на неоадъювантную химиотерапию у больных с агрессивными биологическими подтипами рака молочной железы II–III стадий (оригинальное исследование). Злокачественные опухоли 2021;11(4):5–13.

15. Fan H., Li C., Xiang Q. PIK3CA mutations and their response to neoadjuvant treatment in early breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Thoracic Cancer 2018;9:571–9. DOI: 10.1111/1759-7714.12618

16. Hayama S., Nakamura R., Ishige T. et al. The impact of PIK3CA mutations and PTEN expression on the efect of neoadjuvant therapy for postmenopausal luminal breast cancer patients BMC Cancer 2023;23:384. DOI: 10.1186/s12885-023-10853-y

17. Коваленко Е.И., Артамонова Е.В., Заботина Т.Н. и др. Субпопуляционный состав опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов при люминальном раке молочной железы и его влияние на эффективность неоадъювантной химиотерапии. Медицинский алфавит 2020;(29):32–7. DOI: 10.33667/2078-5631-2020-29-32-37

18. Collins N.B., Abosy R., Miller B.C. et al. PI3K activation allows immune evasion by promoting an inhibitory myeloid tumor microenvironment. J Immunother Cancer 2022;10:e003402. DOI: 10.1136/jitc-2021-003402

19. Johnston S.R., Harbeck N., Hegg R. et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvanttreatment of HR+, HER2–, node-positive, high-risk, early breast cancer (Monarche). J Clin Oncol 2020;38(34):3987–98. DOI: 10.1200/JCO.20.02514

20. Fowble B.L., Einck J.P., Kim D.N. et al. Role of postmastectomy radiation after neoadjuvant chemotherapy in stage II–III breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83(2):494–503. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.068

21. Стукань А.И., Горяинова А.Ю., Мещеряков А.А. и др. Динамические изменения опухолевого микроокружения под влиянием эстрадиола как диагностический критерий и мишень лекарственной терапии рака. Бюллетень сибирской медицины 2022;21(1):171–82. DOI: 10.20538/1682-0363-2022-1-171-182

22. Borcoman E., De La Rochere P., Richerb W. et al. Inhibition of PI3K pathway increases immune infiltrate in muscle-invasive bladder. Cancer Oncoimmunol 2019;8(5):e1581556. DOI: 10.1080/2162402X.2019.1581556

23. Yan C., Yang J., Saleh N. et al. Inhibition of the PI3K/mTOR pathway in breast cancer to enhance response to immune checkpoint inhibitors in breast cancer. Int J Mol Sci 2021;22:5207. DOI: 10.3390/ijms22105207

24. André F., Ciruelos E., Rubovszky G. et al. Alpelisib for PIK3CA mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2019;380(20):1929–40. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904

25. Chia S., Neven P., Cirueloset L.M. et al. Alpelisib + endocrine therapy in patients with PIK3CA-mutated, hormone receptorpositive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, advanced breast cancer: Analysis of all 3 cohorts of the BYLieve study. J Clin Oncol 2023;41(16 Suppl):1078. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1078

26. André F., Ciruelos E.M., Juric D. et al. Overall survival (os) results from SOLAR-1, a phase III study of alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol 2020;31(4):S1150–S1151. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2246

27. Wan G., Mahajan A., Lidke D. Bcl-2 together with PI3K p110α regulates cell morphology and cell migration. Cell Death Dis 2015;6:e2006. DOI: 10.1038/cddis.2015.345