Параметры опухолевого микроокружения как предиктор длительности клинической эффективности иммунотаргетной терапии при прогрессирующем или метастатическом раке эндометрия: пилотное многоцентровое наблюдательное исследование

Введение. Включение ленватиниба в схему иммунотерапии у больных MSS/pMMR раком эндометрия (РЭ) обусловлено его способностью модулировать микроокружение опухоли, что позволяет использовать пембролизумаб в низкоиммуногенных опухолях. Тем не менее только у 30 % пациенток с прогрессирующим или метастатическим РЭ при комбинированном лечении пембролизумабом и ленватинибом наблюдается клинический ответ. В связи с этим очевидна потребность в выявлении биомаркеров, позволяющих точно отбирать кандидаток для данного вида терапии.

Цель исследования – определение предикторной ценности субпопуляций лимфоцитов и макрофагов, экспрессии на них PD-1, экспрессии эстрогеновых рецепторов, а также плотности сосудов при иммунотаргетной терапии прогрессирующего или метастатического РЭ.

Материалы и методы. Проведено открытое нерандомизированное обсервационное ассоциативное исследование, включавшее в общей сложности 22 пациентки с прогрессирующим или метастатическим MSS/pMMR РЭ, которые получали терапию пембролизумабом и ленватинибом. В качестве параметра для стратификации пациенток была использована продолжительность клинической эффективности. С помощью TSA-ассоциированной мультиплексной иммунофлуоресценции были проанализированы доли CD8+ Т-лимфоцитов, CD20+ В-лимфоцитов, FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов и CD163+ макрофагов в образцах опухоли до начала иммунотаргетной терапии.

Результаты. Были обнаружены 3 параметра микроокружения, которые связаны с продолжительностью клинической эффективности: доля CD20+ В-лимфоцитов, доля FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов и соотношение CD8+/CD20+ лимфоцитов в опухолевом микроокружении. Однако наибольшей предикторной ценностью обладало соотношение CD8+/CD20+ лимфоцитов, значение которого ниже 3,219 было ассоциировано с длительной клинической эффективностью у больных прогрессирующим или метастатическим РЭ.

Выводы. Соотношение цитотоксических и В-лимфоцитов в микроокружении является надежным предикторным маркером длительности периода клинической эффективности иммунотаргетной терапии при прогрессирующем или метастатическом РЭ.

1. Шахзадова А.О., Старинский В.В., Лисичникова И.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Сибирский онкологический журнал 2023;22(5):5–13. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13

2. Rütten H., Verhoef C., van Weelden W.J. et al. Recurrent endometrial cancer: Local and systemic treatment options. Cancers (Basel) 2021;13(24):6275. DOI: 10.3390/cancers13246275

3. Del Carmen M.G., Boruta D.M., Schorge J.O. Recurrent endometrial cancer. Clin Obstet Gynecol 2011;54(2):266–77. DOI: 10.1097/GRF.0b013e318218c6d1

4. Нечушкина В.М., Коломиец Л.А., Кравец О.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака тела матки и сарком матки. Злокачественные опухоли 2022;12(3S2–1): 260–75. DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-260-275

5. Makker V., Colombo N., Casado Herráez A. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med 2022;386(5):437–48. DOI: 10.1056/NEJMoa2108330

6. Fleming G.F. Second-line therapy for endometrial cancer: The need for better options. J Clin Oncol 2015;33(31):3535–40. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.7225

7. Marcus L., Lemery S.J., Keegan P., Pazdur R. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the treatment of microsatellite instability-high solid tumors. Clin Cancer Res 2019;25(13):3753–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4070

8. Makker V., Colombo N., Casado Herráez A. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in previously treated advanced endometrial cancer: Updated efficacy and safety from the randomized phase III study 309/KEYNOTE-775. J Clin Oncol 2023;41(16):2904–10. DOI: 10.1200/JCO.22.02152

9. Maiorano B.A., Maiorano M.F.P., Cormio G. et al. How immunotherapy modified the therapeutic scenario of endometrial cancer: A systematic review. Front Oncol 2022;12:844801. DOI: 10.3389/fonc.2022.844801

10. Таширева Л.А., Муравьева Д.Т., Попова Н.О. и др. Параметры микроокружения опухоли определяют эффективность антиPD-1/PD-L1-терапии. Биохимия 2021:86(11):1677–86. DOI: 10.31857/S0320972521110063

11. Liontos M., Papanota A.M., Svarna A. et al. Immunohistochemical expression of ER and p53 as predictive biomarkers of immunotherapy in endometrial cancer. JCO 2023:41(16 Suppl):e17626. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.e17626

12. Goodman A.M., Sokol E.S., Frampton G.M. et al. Microsatellitestable tumors with high mutational burden benefit from immunotherapy. Cancer Immunol Res 2019;7(10):1570–3. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-19-0149

13. De Jong R., Leffers N., Boezen H. et al. Presence of tumor-infiltrating lymphocytes is an independent prognostic factor in type I and II endometrial cancer. Gynecol Oncol 2009;114(1):105–10. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.03.022

14. Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014;6:18. DOI: 10.1186/2045-824X-6-18

15. Kato Y., Tabata K., Kimura T. et al. Lenvatinib plus anti-PD-1 antibody combination treatment activates CD8+ T cells through reduction of tumor-associated macrophage and activation of the interferon pathway. PLoS One 2019;14(2):e0212513. DOI: 10.1371/journal.pone.0212513

16. Kimura T., Kato Y., Ozawa Y. et al. Immunomodulatory activity of lenvatinib contributes to antitumor activity in the Hepa1-6 hepatocellular carcinoma model. Cancer Sci 2018;109(12):3993–4002. DOI: 10.1111/cas.13806

17. Yi C., Chen L., Lin Z. et al. Lenvatinib targets FGF receptor 4 to enhance antitumor immune response of anti-programmed cell death-1 in HCC. Hepatology 2021;74(5):2544–60. DOI: 10.1002/hep.31921

18. Delgado A., Guddati A.K. Clinical endpoints in oncology – a primer. Am J Cancer Res 2021;11(4):1121–31.

19. Guidi A.J., Berry D.A., Broadwater G. et al. Association of angiogenesis in lymph node metastases with outcome of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92(6):486–92. DOI: 10.1093/jnci/92.6.486

20. Таширева Л.А., Попова Н.О., Алифанов В.В. и др. Иммунологические предикторы терапевтической эффективности применения эрибулина при местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы: пилотное исследование. Опухоли женской репродуктивной системы 2021;17(4):48–55. DOI: 10.17650/1994-4098-2021-17-4-48-55

21. Makker V., Colombo N., Casado Herráez A. et al. Study 309-KEYNOTE-775 Investigators. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med 2022:3;386(5): 437–48. DOI: 10.1056/NEJMoa2108330

22. Shen M., O’Donnell E., Leon G. et al. The role of endometrial B cells in normal endometrium and benign female reproductive pathologies: A systematic review. Hum Reprod Open 2021;2022(1): hoab043. DOI: 10.1093/hropen/hoab043

23. Shen M., Child T., Mittal M. et al. B cell subset analysis and gene expression characterization in mid-luteal endometrium. Front Cell Dev Biol 2021;9:709280. DOI: 10.3389/fcell.2021.709280

24. Wu Z., Zhou J., Xiao Y. et al. CD20+CD22+ADAM28+ B cells in tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Front Immunol 2022;13:865596. DOI: 10.3389/fimmu.2022.865596

25. Cowan M., Xie P., Chen S. et al. Immune markers of response to pembrolizumab and guadecitabine in platinum resistant ovarian cancer utilizing multiplex immunohistochemistry (mIHC). Gynecol Oncol 2021:162(1):S28, S29. DOI: 10.1016/S0090-8258(21)00699-5

26. Sharonov G.V., Serebrovskaya E.O., Yuzhakova D.V. et al. B cells, plasma cells and antibody repertoires in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol 2020;20(5):294–307. DOI: 10.1038/s41577-019-0257-x

27. Flynn J.P., Gerriets V. Pembrolizumab. In: StatPearls. Treasure Island: StatPearls, 2023.

28. Zheng W. Molecular classification of endometrial cancer and the 2023 FIGO staging: Exploring the challenges and opportunities for pathologists. Cancers 2023;15:4101. DOI: 10.3390/cancers15164101

29. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C., Schultz N. et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013;497(7447):67–73. DOI: 10.1038/nature12113

30. Zhao Z., Zheng B., Zheng J. et al. Integrative analysis of inflammatory response-related gene for predicting prognosis and immuno-therapy in glioma. J Mol Neurosci 2023;73(7–8):608–27. DOI: 10.1007/s12031-023-02142-x