Влияние полиморфизма генов, ассоциированных с развитием рака молочной железы, на эффективность лекарственной противоопухолевой терапии

Введение. Увеличение выживаемости больных раком молочной железы (РМЖ) является злободневной проблемой во всем мире и напрямую зависит от раннего выявления злокачественной опухоли. В выявлении РМЖ на ранней стадии заболевания или риска его развития определенную роль играют полногеномные ассоциативные исследования (genome-wide association studies, GWAS), относящиеся к малоинвазивным методам. Увеличение в Республике Казахстан числа больных с диссеминированным РМЖ обусловливает необходимость поиска молекулярно-генетических маркеров РМЖ для использования их в диагностике и лечении больных с данной патологией.

Цель исследования – ретроспективная оценка корреляции эффективности лекарственной противоопухолевой терапии РМЖ с полиморфизмом генов.

Материалы и методы. В исследование вошли результаты генотипирования на чипах высокой плотности ДНК образцов биоматериала (венозная кровь 1277 больных казахской национальности (в III поколении) с верифицированным местно-распространенным и диссеминированным РМЖ, получавших противопухолевую терапию), клинические данные больных, данные клинической эффективности и токсичности лекарственной терапии. Данные GWAS (генотипы), ассоциированные с определенными выявленными ответными реакциями организма на отдельные химиопрепараты, сопоставлялись с аналогичными данными, зарегистрированными в международных базах.

Результаты. При изучении семейного анамнеза пациенток у 16,52 % женщин в анкетах отмечено отягощение по семейному анамнезу по различным видам злокачественных новообразований, причем у 86,25 % из них имелось отягощение по РМЖ у женщин I степени родства. Средний возраст больных РМЖ составлял 48,79 ± 11,44 года. Согласно классификации TNM, рак in situ обнаружен у 4,78 % пациенток, I стадия заболевания зафиксирована у 15,27 %, II стадия – у 63,43 %, III стадия – у 12,60 %, IV стадия – у 3,92 % пациенток. Подавляющее большинство (96,9 %) обследованных имели узловую форму РМЖ. Распределение пациенток по фенотипу опухоли было следующим: люминальный подтип А отмечен у 20,4 % больных, люминальный подтип В – у 38,3 %, люминальный В с гиперэкспрессией HER2 – у 14,3 %, HER2-положительная форма – у 11,9 %, 12,4 % пациенток имели агрессивную форму – трижды негативный РМЖ. В результате анализа ассоциаций эффективности неоадъювантной химиотерапии (отдельных ее составляющих, согласно схемам химиотерапии) и отдельных полиморфизмов генов выявлено 18 основных генотипов в казахской популяции.

Выводы. Подтверждена ассоциативная связь между различными типами полиморфизма генов и особенностями ответной реакции организма пациенток казахской популяции на различные химиопрепараты, применяемые при лечении РМЖ. Полученные результаты легли в основу разработки рекомендаций по внесению изменений в клиническую практику Республики Казахстан с целью использования их в выявлении генетической предрасположенности к развитию заболевания и эффективности препаратов, применяемых в лечении.

1. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Рак молочной железы: информационный бюллетень. Доступно по: https://www.who.int/ru/newsroom/fact-sheets/detail/breast-cancer.

2. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2022 год (статистические и аналитические материалы). Под ред. Д.Р. Кайдаровой и др. Алматы, 2023. 430 с. DOI: 10.52532/1-09-2023-1-430

3. Michailidou K., Beesley J., Lindstrom S. еt. аl. Genome-wide association analysis of more than 120,000 individuals identifes 15 new susceptibility loci for breast cancer. Nat Genet 2015;47(4):373–80. DOI: 10.1038/ng.3242

4. Uffelmann E., Huang Q.Q., Munung N.S. et al. Genome-wide association studies. Nat Rev Methods Primers 2021l;59:1–21. DOI: 10.1038/s43586-021-00056-9

5. Purcell S., Cherny S.S., Sham P.C. Genetic Power Calculator: Design of linkage and association genetic mapping studies of complex traits. Bioinformatics 2003;19:149–50.

6. Vanderpuye V., Grover S., Hammad N. et al. An update on the management of breast cancer in Africa. Infect Agent Cancer 2017;12:13.

7. Twahir M., Oyesegun R., Yarney J. et al. Real-world challenges for patients with breast cancer in sub-Saharan Africa: A retrospective observational study of access to care in Ghana, Kenya and Nigeria. BMJ Open 2021;11(3):e041900.

8. Helland T., Alsomairy S., Lin C. et al. Generating a precision endoxifen prediction algorithm to advance personalized tamoxifen treatment in patients with breast cancer. J Pers Med 2021;11(3):201.

9. Гончарова Т.Г., Омарбаева Н.А., Кайдарова Д.Р. и др. Особенности метилирования CpG-сайтов некоторых генов Т-лимфоцитов периферической крови пациентов с РМЖ до и после лечения. Успехи молекулярной онкологии 2023;2(10):90–9. DOI: 10.17650/2313-805X-2023-10-2-90-99

10. Zhunussova G., Omarbayeva N., Kaidarova D. et al. Determination of genetic predisposition to early breast cancer in women of Kazakh ethnicity. Oncotarget 2023;14:860–77. DOI: 10.18632/oncotarget.28518

11. Кайдарова Д.Р., Омарбаева Н.А., Омаров Д.М. и др. Полногеномное ассоциативное исследование при раке молочной железы: Обзор литературы. Онкология и радиология Казахстана 2023;3(69):72–8. DOI: 10.52532/2521-6414-2023-3-69-72-78

12. PharmGKB. Available at: https://www.pharmgkb.org/.

13. Sugishita M., Imai T., Kikumori T. et al. Pharmacogenetic association between GSTP1 genetic polymorphism and febrile neutropenia in Japanese patients with early breast cancer. Breast Cancer 2016;23(2):195–201. DOI: 10.1007/s12282-014-0547-x

14. Tecza K., Pamula-Pilat J., Lanuszewska J. et al. Pharmacogenetics of toxicity of 5-fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy in breast cancer patients. Oncotarget 2018;9(10):9114–36. DOI: 10.18632/oncotarget.24148

15. Bray J., Sludden J., Griffin M. et al. Influence of pharmacogenetics on response and toxicity in breast cancer patients treated with doxorubicin and cyclophosphamide. Br J Cancer 2010;102(6):1003–9. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605587

16. Faraji A., Reza Dehghan Manshadi H., Mobaraki M. et al. Association of ABCB1 and SLC22A16 gene polymorphisms with incidence of doxorubicin-induced febrile neutropenia: A survey of Iranian breast cancer patients. PloS One 2016;11(12):e0168519. DOI: 10.1371/journal.pone.0168519

17. Lal S., Sandanaraj E., Wan Wong Z. et al. CBR1 and CBR3 pharmacogenetics and their influence on doxorubicin disposition in Asian breast cancer patients. Cancer Sci 2008;99(10):2045–54. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2008.00903.x

18. Welter D., MacArthur J., Morales J. et al. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic Acids Res 2014;42:1001–6. DOI: 10.1093/nar/gkt1229

19. Easton D.F., Pooley K.A., Dunning A.M. et al. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature 2007;447(7148):1087–93. DOI: 10.1038/nature05887

20. Michailidou K., Hall P., Gonzalez-Neira A. et al. Large-scale genotyping identifies 41 new loci associated with breast cancer risk. Nat Genet 2013;45(4):353–61. DOI: 10.1038/ng.2563

21. Tong C.C., Lam C.W., Lam K.O. et al. A novel DPYD variant associated with severe toxicity of fluoropyrimidines: Role of preemptive DPYD genotype screening. Front Oncol 2018:8:279. DOI: 10.3389/fonc.2018.00279

22. Schroth W., Goetz M.P., Hamann U. et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA 2009;302(13):1429–36. DOI: 10.1001/jama.2009.1420

23. Amstutz U., Henricks L., Offer S. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther 2018;103(2):210–6. DOI: 10.1002/cpt.911

24. Caudle K.E., Thorn C.F., Klein T. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing. Clin Pharmacol Ther 2013;94(6):640–5. DOI: 10.1038/clpt.2013.172

25. CPIC® Guideline for Fluoropyrimidines and DPYD. Available at: https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidinesand-dpyd/.

26. Zhang H., Li Y.-M., Zhang H., Jin X. DPYD*5 gene mutation contributes to the reduced DPYD enzyme activity and chemotherapeutic toxicity of 5-FU: Results from genotyping study on 75 gastric carcinoma and colon carcinoma patients. Med Oncol 2007;24(2):251–8. DOI: 10.1007/BF02698048

27. Van Kuilenburg A.B., Haasjes J., Richel D. et al. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency in patients with severe 5-fluorouracil-associated toxicity: Identification of new mutations in the DPD gene. Clin Cancer Res 2000;6(12):4705–12.