Улучшение результатов лечения пациентов с HER2‑положительным раком молочной железы с помощью неоадъювантной двойной блокады HER2

Введение. Двойная анти-HER2-таргетная терапия (блокада) при раке молочной железы (РМЖ) значительно увеличивает частоту патоморфологического полного ответа (pathological complete response, pCR) по сравнению с однократной блокадой при добавлении к химиотерапии. Однако существуют ограниченные данные о долгосрочном влиянии дополнительного повышения частоты pCR на выживаемость.

Цель исследования – улучшить рекомендации в отношении HER2-таргетных препаратов и химиотерапии при неоадъювантном лечении РМЖ.

Материалы и методы. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова»

Минздрава России принял участие в нескольких многоцентровых клинических исследованиях, включая NeoSphere и NeoALTTO. В исследовании NeoSphere пациенты с местно-распространенным, воспалительным или ранним HER2-положительным РМЖ были рандомизированы в 1 из 4 неоадъювантных групп лечения, в которых пациенты получали трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг, затем 6 мг/кг каждые 3 нед) + доцетаксел (75 мг/м² каждые 3 нед, повышение до 100 мг/м² со 2-го цикла при хорошей переносимости) (группа А), пертузумаб (420 мг каждые 3 нед) и трастузумаб + доцетаксел (группа B), пертузумаб + трастузумаб (группа C), пертузумаб и доцетаксел (группа D). После операции пациенты получали 3 цикла химиотерапии по схеме FEC. Пациенты в группе С получали 4 цикла доцетаксела до FEC и трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 нед до 1 года лечения. В исследовании NeoALTTO из общего числа 455 пациентов 154 получили лапатиниб, 149 – трастузумаб, 152 – их комбинацию.

Результаты. В период с 2007 по 2009 г. 417 пациентов были рандомизированы в группу А (n = 107), группу В (n = 107), группу С (n = 107) или группу D (n = 96). На момент 5-летнего наблюдения 87 пациентов имели прогрессирование заболевания или умерли. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 81 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 71–87) в группе А, 86 % в группе В, 73 % в группе С и 73 % в группе D (95 % ДИ 0,34–1,40). Показатели безрецидивной выживаемости в основном соответствовали показателям выживаемости без прогрессирования и составили 81 % (95 % ДИ 72–88) в группе А, 84 % (95 % ДИ 72–91) в группе В, 80 % (95 % ДИ 70–86) в группе С и 75 % (95 % ДИ 64–83) в группе D. В исследовании NeoALTTO у пациентов, достигших pCR, отмечалась более длительная выживаемость без прогрессирования (85 % (95 % ДИ 76–91)) по сравнению с пациентами, не достигшими pCR (75 % (95 % ДИ 71–81)).

Выводы. Высокие уровни выживаемости без прогрессирования и безрецидивной выживаемости при 5–10-летнем наблюдении демонстрируют высокие и перекрывающиеся ДИ, но подтверждают значения первичной конечной точки (pCR) и позволяют предположить, что неоадъювантный пертузумаб эффективен в сочетании с трастузумабом и доцетакселом. Кроме того, они свидетельствуют о том, что pCR может быть показателем долгосрочного исхода при ранней операбельной стадии HER2-положительного РМЖ.

1. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазов В.В. и др. Органосохраняюшее, реконструктивное и системное лечение рака молочной железы. М.: СИМК, 2022. 176 с.

2. Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): A randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375(9712):377–84. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61964-4

3. Swain S.M., Baselga J., Kim S.B. et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372(8):724–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1413513

4. Gianni L., Pienkowski T., Semiglazov V. et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): A multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 2016;17(6):791–800. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7

5. Baselga J., Bradbury I., Semiglazov V. et al. NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012;379(9816):633–40. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61847-3. Erratum in: Lancet 2012;379(9816):616.

6. Robidoux A., Tang G., Rastogi P. et.al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): An open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(12):1183–92. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70411-X

7. Guarneri V., Dieci M.V., Griguolo G. et al. Trastuzumab-lapatinib as neoadjuvant therapy for HER2-positive early breast cancer: Survival analyses of the CHER-Lob trial. Eur J Cancer 2021;153:133–41. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.05.018

8. Bianchini G., Kiermaier A., Bianchi G.V. et al. Biomarker analysis of the NeoSphere study: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel versus trastuzumab plus docetaxel, pertuzumab plus trastuzumab, or pertuzumab plus docetaxel for the neoadjuvant treatment of HER2-positive breast cancer. Breast Cancer Res 2017;19(1):16. DOI: 10.1186/s13058-017-0806-9

9. Huober J., Holmes E., Baselga J. et al. Survival outcomes of the NeoALTTO study (BIG 1-06): Updated results of a randomised multicenter phase III neoadjuvant clinical trial in patients with HER2-positive primary breast cancer. Eur J Cancer 2019;118:169–77. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.04.038

10. Scaltriti M., Nuciforo P., Bradbury I. et al. High HER2 expression correlates with response to the combination of lapatinib and trastuzumab. Clin Cancer Res 2015;21(3):569–76. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1824

11. Spring L.M., Fell G., Arfe A. et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer recurrence and survival: A comprehensive meta-analysis. Clin Cancer Res 2020;26(12):2838–48. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3492

12. Cortazar P., Zhang L., Semiglazov V. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: The CTNeoBC pooled analysis. Lancet 201;384(9938):164–72. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8

13. Piccart-Gebhart M., Holmes E., Baselga J. et al. Adjuvant lapatinib and trastuzumab for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: Results from the randomized phase III adjuvant lapatinib and/or trastuzumab treatment optimization trial. J Clin Oncol 2016;34(10):1034–42. DOI: 10.1200/JCO.2015.62.1797

14. Guarneri V., Frassoldati A., Bottini A. et al. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: Results of the randomized phase II CHER-LOB study. J Clin Oncol 2012;30(16):1989–95. DOI: 10.1200/JCO.2011.39.0823

15. Guarneri V., Dieci M.V., Griguolo G. et al. Trastuzumab–lapatinib as neoadjuvant therapy for HER2-positive early breast cancer: Survival analyses of the CHER-Lob trial. Eur J Cancer 2021;153:133–41. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.05.018

16. Миннибаева А.Р., Артамонова Е.В., Жуликов Я.А. и др. Режим TCHP в неоадъювантной терапии первично-резектабельного и местно-распространенного нерезектабельного HER2-позитивного рака молочной железы. Медицинский алфавит 2023;(36):24–9. DOI: 10.33667/2078-5631-2023-36-24-29

17. Curigliano G., Burstein H.J., Gnant M. et al. Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes: The St Gallen International Consensus Conference for the Primary Therapy of Individuals with Early Breast Cancer 2023. Ann Oncol 2023;34(11):970–86. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.08.017