Рецидивы высокодифференцированного плоскоклеточного интраэпителиального поражения и начальных стадий рака шейки матки (рак in situ): предикторы, отдаленные результаты, возможности лечения и профилактики

Введение. Частота рецидивов дисплазии шейки матки и ранних стадий рака шейки матки составляет от 2 до 34 % после лечения в зависимости от наличия факторов риска, тактика лечения и профилактики определяется индивидуально. стабильно высокая заболеваемость раком шейки матки, а также частота рецидивирующих процессов делает тему улучшения путей профилактики актуальной.

Цель исследования – на основании многофакторного анализа выявить предикторы возникновения интрацервикальных рецидивов высокодифференцированного плоскоклеточного интраэпителиального поражения (high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL) и начальных стадий рака шейки матки с целью оптимизации тактики лечения первичных пациенток с HSIL и с рецидивами HSIL.

Материалы и методы. Был проведен анализ лечения 322 первичных пациенток с диагнозом HSIL (n = 300) и начального рака шейки матки (n = 22), а также пациенток, у которых в дальнейшем возник рецидив HSIL. дизайн исследования – ретроспективное многоцентровое исследование на базах Национального медицинского исследовательского центра им. акад. Е.Н. Мешалкина, Новосибирского областного клинического онкологического диспансера, Федерального научно-клинического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий федерального медико-биологического агентства России, Сибирского центра онкологии и гинекологии ООО «АвисМед», ООО «Здоровье» за период 2011–2024 гг.

Всем первичным пациенткам с диагнозом HSIL и рака in situ шейки матки была выполнена петлевая радиоволновая эксцизия (конизация) шейки матки в сочетании с кюретажем цервикального канала. В дальнейшем пациентки находились под диспансерным наблюдением.

После получения результатов гистологического исследования и при выявлении вируса папилломы человека пациенткам с высоким риском рецидивирования была рекомендована противовирусная терапия, в зависимости от метода противовирусной терапии пациентки были разделены на 4 группы: 1) радиоволновая конизация шейки матки в самостоятельном плане (контрольная группа); 2) радиоволновая конизация шейки матки в сочетании с лазерной фотодинамической терапией шейки матки; 3) радиоволновая конизация шейки матки в сочетании с вакцинацией квадривалентной вакциной против вируса папилломы человека; 4) радиоволновая конизация шейки матки в сочетании с местной противовирусной терапией препаратом Цервикон-ДИМ.

Пациенткам с рецидивами HSIL было выполнено иммуногистохимическое или иммуноцитохимическое исследование коэкспрессии p16, Ki-67.

Выводы. Проведенный анализ показал важность выявления факторов высокого риска рецидивирования и определения p16, Ki-67; наиболее значимыми факторами оказались возраст старше 36 лет, положительный край резекции, вовлечение эндоцервикальных крипт. Наибольшую эффективность показала комбинированная терапия (конизация шейки матки + местная противовирусная терапия препаратом Цервикон-ДИМ). с целью раннего выявления рецидивов HSIL и начальных стадий рака шейки матки возможно выполнение эндоцервикального кюретажа с помощью эндоцервикального резектора.

1. Kulkarni A., Covens A., Durand N. et al. Role of HPV in the prediction of persistence/recurrence after treatment for cervical precancer. J Obstet Gynaecol Can 2023;45(10):102171. DOI: 10.1016/j.jogc.2023.06.006

2. Bittencourt D.D., Zanine R.M., Martins Sebastião A.P. et al. Risk factors for persistence or recurrence of high-grade cervical squamous intraepithelial lesions. Rev Col Bras Cir 2023;50:e20233537. DOI: 10.1590/0100-6991e-20233537-en

3. Ikeda M., Mikami M., Yasaka M. et al. Association of menopause, aging and treatment procedures with positive margins after therapeutic cervical conization for CIN 3: A retrospective study of 8,856 patients by the Japan Society of Obstetrics and Gynecology. J Gynecol Oncol 2021;32(5):e68. DOI: 10.3802/jgo.2021.32.e68

4. Andersson S., Megyessi D., Belkić K. et al. Age, margin status, high-risk human papillomavirus and cytology independently predict recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia up to 6 years after treatment. Oncol Lett 2021;22:684. DOI: 10.3892/ol.2021.12945

5. Zhai F., Mu S., Song Yu. et al. Machine learning prediction of residual and recurrent high-grade CIN post-LEEP. Cancer Manag Res 2024;16:1175–87. DOI: 10.2147/CMAR.S484057

6. Bogani G., DI Donato V., Sopracordevole F. et al. Recurrence rate after loop electrosurgical excision procedure (LEEP) and laser conization: A 5-year follow-up study. Gynecol Oncol 2020;159(3):636–41. DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.08.025

7. Giannini A., Di Donato V., Sopracordevole F. et al. Outcomes of high-grade cervical dysplasia with positive margins and HPV persistence after cervical conization. Vaccines (Basel) 2023;11(3):698. DOI: 10.3390/vaccines11030698

8. Ding T., Li L., Duan R. et al. Risk factors analysis of recurrent disease after treatment with a loop electrosurgical excision procedure for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynaecol Obstet 2023;160(2):538–47. DOI: 10.1002/ijgo.14340

9. Casajuana-Pérez A., Ramírez-Mena M., Ruipérez-Pacheco E. et al. Effectiveness of prophylactic human papillomavirus vaccine in the prevention of recurrence in women conized for HSIL/ CIN 2–3: The VENUS Study. Vaccines 2022;10:288. DOI: 10.3390/vaccines10020288

10. Abdulaziz A.M.A., You X., Liu L. et al. Management of high-grade squamous intraepithelial lesion patients with positive margin after LEEP conization: A retrospective study. Medicine (Baltimore) 2021;100(20):e26030. DOI: 10.1097/MD.0000000000026030

11. Wang X., Xu J., Gao Y., Qu P. Necessity for subsequent surgery in women of child-bearing age with positive margins after conization. BMC Womens Health 2021;21(1):191. DOI: 10.1186/s12905-021-01329-x. Erratum in: BMC Womens Health 2021;21(1):228. DOI: 10.1186/s12905-021-01367-5

12. Chen J.Y., Wang Z.L., Wang Z.Y., Yang X.S. The risk factors of residual lesions and recurrence of the high-grade cervical intraepithelial lesions (HSIL) patients with positive-margin after conization. Medicine (Baltimore) 2018;97(41):e12792. DOI: 10.1097/MD.0000000000012792

13. Bogani G., Lalli L., Sopracordevole F. et al. Development of a nomogram predicting the risk of persistence/recurrence of cervical dysplasia. Vaccines (Basel) 2022;10(4):579. DOI: 10.3390/vaccines10040579

14. Мкртчян Л.С., Киселева В.И., Крикунова Л.И. и др. Статус и молекулярно-генетические параметры папилломавирусной инфекции: индивидуальные особенности и ассоциативные связи с клинико-морфологическими факторами рака шейки матки. Южно-Российский онкологический журнал 2024;5(2):53–65. DOI: 10.37748/2686-9039-2024-5-2-6

15. Tanaka M., Yamanoi K., Taki M. et al. High-grade vaginal intraepithelial neoplasia after hysterectomy for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: Is hysterectomy a “definitive” treatment compared to conization? J Obstet Gynaecol Res 2023;49(9):2361–9. DOI: 10.1111/jog.15723

16. Banerjee S. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3’-diindolylmethane (DIM): From bench to clinic. Mutat Res 2011;728:47–66.

17. Chang X., Tou J., Hong Ch. et al. 3,3’-Diindolylmethane inhibits angiogenesis and the growth of transplantable human breast carcinoma in athymic mice. Carcinogenesis 2005;26(4):771–8.

18. Maruthanila V.L., Poornima J., Mirunalini S. Attenuation of carcinogenesis and the mechanism underlying by the influence of indole-3-carbinol and its metabolite 3,3’-diindolylmethane: A therapeutic marvel. Adv Pharmacol Sci 2014;2014:832161. DOI: 10.1155/2014/832161

19. Круглова Д.Ю., Цхай В.Б., Савченко А.А. Оценка эффективности использования индол-3-карбинола в комплексной терапии у женщин с ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки. Российский вестник акушера-гинеколога 2011;11(5):63–6.

20. Киселев В.И. Суппозитории вагинальные на основе 3,3’-дииндолилметана (метиндола). Патент № RU2318510C1. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2318510C1/ru.

21. Адамян Л.В., Макиян З.Н., Шумейкина А.О., Красильников С.Э. Эндоцервикальный резектор – полезная модель. Заявка от 06.12.2024.