Отдаленные результаты иммунотаргетной терапии в лечении рецидивирующего рака эндометрия

Введение. Рак эндометрия (РЭ) является одной из значимых проблем здравоохранения во всем мире. В течение длительного времени результаты лечения рецидивирующего РЭ оставались неудовлетворительными: при стандартной комбинированной химиотерапии на основе платины 5-летняя выживаемость этих больных не превышает 18 %. В настоящее время происходит значительная трансформация лечения РЭ, и прежде всего это связано с появлением молекулярной классификации. Исследования в области иммунотерапии позволили разработать высокоэффективную терапевтическую опцию (пембролизумаб с ленватинибом) при прогрессирующем микросателлитно-стабильном / MMR-профицитном (MMS / pMMR) РЭ, что обусловливает необходимость оценки отдаленных результатов ее применения и параметров, влияющих на ее эффективность.

Цель исследования – оценить отдаленные результаты иммунотаргетной терапии (ИТТ) при прогрессирующем MMS / pMMR-РЭ с определением клинико-морфологических параметров, влияющих на ее эффективность.

Материалы и методы. В исследовании анализировались данные 60 пациенток с прогрессирующим MMS / pMMR-РЭ, получивших ИТТ в онкологических диспансерах на территории сибири и Дальнего Востока России. Анализ показателей выживаемости без прогрессирования (ВбП) проводился с применением метода Каплана–Мейера; при этом под ВбП понималось время от начала ИТТ до прогрессирования или летального исхода на фоне ее проведения. Влияние изучаемых клинико-морфологических параметров на ВбП оценивали с использованием log-rank-критерия. Оценку различий в подгруппах больных, которые были разделены с учетом медианы ВбП, проводили с использованием критерия Манна–уитни для независимых выборок (количественные показатели) и Фишера (качественные показатели). Различия считали статистически достоверными при достижении уровня значимости (p <0,05).

Результаты. Показано, что медиана ВбП у больных прогрессирующим РЭ, получивших ИТТ, составляет 12,6 мес, нижний квартиль – 5 мес, верхний квартиль – 28,1 мес. В группе пациенток, у которых прогрессирование заболевания наступило ранее 12,6 мес, у 25 % данное событие наступило в течение 2,57 мес, а у 75 % – в течение 6 мес, медиана времени до прогрессирования составила 4,05 мес. В группе пациенток, переживших 12,6 мес без прогрессирования заболевания, выявлен лишь 75 % квартиль, который равнялся 16 мес. Медиана ВбП не была достигнута. были выявлены клинико-морфологические параметры, влияющие на эффективность ИТТ.

Выводы. ИТТ в настоящее время является перспективной опцией, позволяющей осуществлять долговременный контроль над прогрессирующим РЭ после платиносодержащей химиотерапии.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–49. DOI: 10.3322/caac.21660

2. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 276 с.

3. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.

4. Miller D.S., Filiaci V.L., Mannel R.S. et al. Carboplatin and paclitaxel for advanced endometrial cancer: final overall survival and adverse event analysis of a phase III trial (NRG Oncology/ GOG0209). J Clin Oncol 2020;38(33):3841–50. DOI: 10.1200/jco.20.01076

5. Базаева И.Я., Хохлова С.В., Феденко А.А. Лекарственное лечение рецидивов и диссеминированного рака тела матки. Сибирский онкологический журнал 2018;17(1):55–63. DOI: 10.21294/1814-4861-2018-17-1-55-63

6. Нечушкина В.М., Морхов К.Ю., Кузнецов В.В. Эволюция лечения рака тела матки. Злокачественные опухоли 2016;4(спецвыпуск 1):92–8.

7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) – Uterine Neoplasms. Version 1.2022. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/uterine.pdf.

8. Statistics Adapted from the American Cancer Society’s (ACS) Publication, Cancer Facts & Figures 2022, the ACS Website, and the International Agency for Research on Cancer Website. Available at: https://www.cancer.org/research/cancer-factsstatistics/allcancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2022.html.

9. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C., Schultz N. et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013;497(7447):67–73. DOI: 10.1038/nature12113. Erratum in: Nature 2013;500(7461):242.

10. Concin N., Matias-Guiu X., Vergote I. et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2021;31(1):12–39. DOI: 10.1136/ijgc-2020-002230

11. Organisation Mondiale de la Santé, Centre International de Recherche sur le Cancer. Female Genital Tumours. 5th edn. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2020. 639 p.

12. Travaglino A., Raffone A., Mascolo M. et al. Clear cell endometrial carcinoma and the TCGA classification. Histopathology 2020;76:336–68. DOI: 10.1111/his.13976

13. Marabelle A., Le D.T., Ascierto P.A. et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with noncolorectal high microsatellite instability/mismatch repair – deficient cancer: results from the phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol 2020;38(1):1–10. DOI: 10.1200/JCO.19.02105

14. Oaknin A., Tinker A.V., Gilbert L. et al. Clinical activity and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody dostarlimab for patients with recurrent or advanced dMMR endometrial cancer. Future Oncol 2021;17(29):3781–5. DOI: 10.2217/fon-2021-0598

15. Antill Y., Kok P.S., Stockler M.R. et al. Updated results of activity of durvalumab in advanced endometrial cancer (AEC) according to mismatch repair (MMR) status: the phase II PHAEDRA trial (ANZGOG1601). Ann Oncol 2019;30:ix192. DOI: 10.1093/annonc/mdz446.011

16. Makker V., Taylor M.H., Aghajanian C. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer. J Clin Oncol 2020;38(26):2981–92. DOI: 10.1200/JCO.19.02627

17. Makker V., Colombo N., Casado Herráez A. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med 2022;386(5):437–48. DOI: 10.1056/NEJMoa2108330

18. Makker V., Aghajanian C., Cohn A.L. et al. A phase Ib/II study of lenvatinib and pembrolizumab in advanced endometrial carcinoma (Study 111/KEYNOTE-146): long-term efficacy and safety update. J Clin Oncol 2023;41(5):974–9. DOI: 10.1200/JCO.22.01021

19. Arora S., Balasubramaniam S., Zhang W. et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab plus lenvatinib for endometrial carcinoma, a collaborative international review under Project Orbis. Clin Cancer Res 2020;26(19):5062–7. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3979

20. Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А., Виллерт А.Б. Опыт применения комбинации ленватиниба и пембролизумаба в реальной клинической практике у больной с распространенным раком эндометрия. Сибирский онкологический журнал 2021;20(1):162–8. DOI: 10.21294/1814-4861-2021-20-1162-168

21. Кедрова А.Г., Беришвили А.И., Греян Т.А. Ленватиниб и пембролизумаб у больных распространенным раком тела матки. Опухоли женской репродуктивной системы 2020;(3):72–80. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-3-72-80

22. Румянцев А.А. Ленватиниб и пембролизумаб в лечении метастатического рака эндометрия: обзор литературы и клинический случай. Медицинский совет 2021;(20):124–8. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-20-124-128

23. Taylor M.H., Lee C.H., Makker V. et al. Phase IB/II trial of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced renal cell carcinoma, endometrial cancer, and other selected advanced solid tumors. J Clin Oncol 2020;38(11):1154–63. DOI: 10.1200/JCO.19.01598

24. Коломиец Л.А., Стахеева М.Н., Чуруксаева О.Н. и др. Клинико-морфологические особенности у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия, получивших иммунотаргетную терапию. Опухоли женской репродуктивной системы 2023;19(2):109–18. DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-2-109-118

25. Makker V., Colombo N., Casado Herraezet A. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in previously treated advanced endometrial cancer: updated efficacy and safety from the randomized phase III Study 309/KEYNOTE-775. J Clin Oncol 2023;41:2904–10. DOI: 10.1200/JCO.22.02152

26. Basto P.A., Reticker-Flynn N.E. Interrogating the roles of lymph node metastasis in systemic immune surveillance. Clin Exp Metastasis 2024;41(4):351–9. DOI: 10.1007/s10585-023-10261-3