Отличные результаты применения торемифена и тамоксифена в качестве средств адъювантной терапии при ранних стадиях рака молочной железы

Фарестон (торемифен) и Тамоксифен (действующее вещество тамоксифен) – селективные модуляторы рецепторов эстрогенов – обладают эквивалентной терапевтической эффективностью при метастатическом раке молочной железы (РМЖ). Мы предположили, что применение торемифена в качестве средства адъювантной терапии при ранних стадиях РМЖ обеспечит эквивалентные тамоксифену показатели выживаемости, но с улучшенным профилем побочных эффектов, обеспечивая таким
образом более высокую терапевтическую эффективность.

Материалы и методы. В Североамериканское исследование сравнительной эффективности Фарестона и Тамоксифена, используемых в качестве адъювантной терапии, были включены 1813 женщин в пери- или постменопаузальном периоде с инвазивным гормон-рецептор-позитивным (HR-позитивным) РМЖ. Главными критериями оценки были безрецидивная выживаемость (БРВ) и общая выживаемость (ОВ).

Результаты. Медиана длительности наблюдения составила 59 мес. Исходные (в начале исследования) характеристики 2 групп лечения были хорошо сбалансированы. Показатели 5-летней актуариальной БРВ, рассчитанные по принципу ITT (intent-to-treat – «было намерение лечить»), в группах тамоксифена и торемифена достоверных различий не имели: 91,2 % (стандартная ошибка (SE) среднего значения – 1,2 %) в сравнении с 91,2 % (SE – 1,1 %) соответственно. Показатели 5-летней актуариальной ОВ в группах тамоксифена и торемифена также достоверно не отличались: 92,7 % (SE – 1,1 %) в сравнении с 93,7 % (SE – 1,0 %) соответственно. Результаты статистической обработки таких параметров, как возраст пациентки, размер опухоли и степень ее злокачественности, проводимой с помощью многовариантного анализа выживаемости по Коксу, не выявили различий между больными, рандомизированно распределенными в группы тамоксифена и торемифена, в отношении показателя ОВ (отношение
шансов 0,951; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,623–1,451; р = 0,951) и БРВ (отношение шансов 1,037; 95 % ДИ 0,721–1,491;р = 0,846). Нежелательные явления в обеих группах лечения были сопоставимы.

Выводы. У женщин, получавших адъювантную гормональную терапию, достигнуты отличные показатели БРВ и ОВ. Каких-либо достоверных различий между результатами лечения с назначением тамоксифена или торемифена обнаружено не было. Лечение пациенток с HR-позитивным РМЖ тамоксифеном и торемифеном является адекватным.

1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365(9472):1687–717.

2. Osborne C.K. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998;339(22): 1609–18.

3. Kallio S., Kangas L., Blanco G. et al. A new triphenylethylene compound, Fc-1157a. I. Hormonal effects. Cancer Chemother Pharmacol 1986;17(2): 103–8.

4. Gershanovich M., Garin A., Baltina D. et al. A phase III comparison of two toremifene doses to tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eastern European Study Group. Breast Cancer Res Treat 1997;45(3):251–62.

5. Warri A.M., Huovinen R.L., Laine A.M. et al. Apoptosis in toremifene-induced growth inhibition of human breast cancer cells in vivo and in vitro. J Natl Cancer Inst 1993;85(17):1412–8.

6. Hirsimäki P., Aaltonen A., Mäntylä E. et al. Toxicity of antiestrogens. Breast J 2002;8(2):92–6.

7. White I.N. The tamoxifen dilemma. Carcinogenesis 1999;20(7):1153–60.

8. Hayes D.F., Van Zyl J.А., Hacking A. et al. Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1995;13(10):2556–66.

9. Valavaara R. Phase II trials with toremifene in advanced breast cancer: a review. Breast Cancer Res Treat 1990;16 Suppl:S31–5.

10. Krag D., Weaver D., Ashikaga T. et al. The sentinel node in breast cancer – a multicenter validation study. N Engl J Med 1998;339(14):941–6.

11. Kangas L., Nieminen A.L., Blanco G. et al. A new triphenylethylene compound, Fc-1157a. Cancer Chemother Pharmacol 1986;17(2):109–13.

12. Holli K., Valavaara R., Blanco G. et al. Safety and efficacy of a randomized trial comparing adjuvant torimefene and tamoxifen in postmenopausal patients with node-positive breast cancer. Finnish Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2000;18(20):3487–94.

13. International Breast Cancer Study Group; Pagani O., Gelber S., Price K. Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: First Results of International Breast Cancer Study Group Trials 12-93 and 14-93. Ann Oncol 2004;15(12):1749–59.

14. Pyrhonen S., Valavaara R., Modig H. et al. Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with advanced breast cancer: a randomized double-blind, the ‘nordic’ phase III study. Br J Cancer 1997;76(2):270–7.

15. Milla-Santos A., Milla L., Rallo L., Solano V. Phase III randomized trial of toremifene vs tamoxifen in hormonodependant advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2001;65(2):119–24.

16. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 1998;351(9114):1451–67.

17. Jatoi I., Hilsenbeck S.G., Clark G.M., Osborne C.K. Significance of axillary lymph node metastasis in primary breast cancer. J Clin Oncol 1999;17(8):2334–40.

18. Nayfield S.G., Gorin M.B. Tamoxifenassociated eye disease. A review. J Clin Oncol 1996;14(3):1018–26.

19. Holli K.; Finnish Breast Cancer Group. Тamoxifen versus toremifene in the adjuvant treatment of breast cancer. Eur J Cancer 2002;38 Suppl 6:S37–8.

20. Carpenter R. Choosing early adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone-sensitive breast cancer: Aromatase inhibitors versus tamoxifen. Eur J Surg Oncol 2008;34(7):746–55.

21. Perez E. Safety profiles of tamoxifen and the aromatase inhibitors in adjuvant therapy of hormone-responsive early breast cancer. Ann Oncol 2007;18 Suppl 8:viii26–35.

22. Desta Z., Ward B.A., Soukhova N.V.,Flockhart D.A. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther 2004;310(3): 1062–75.

23. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J 2005;5(1):6–13.

24. Goetz M.P., Knox S.K., Suman V.J. et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2007;101(1):113–21.

25. Berthou F., Dreano Y., Belloc C. et al. Involvement of cytochrome P450 3A enzyme family in the major metabolic pathways of toremifene in human liver microsomes. Biochem Pharmacol 1994;47(10):1883–95.

26. Taras T.L., Wurz G.T., Linares G.R., DeGregorio M.W. Clinical pharmacokinetics of toremifene. Clin Pharmacokinet 2000;39(5):327–34.