Мицеллярный паклитаксел в лечении больных с опухолями женской репродуктивной системы

Введение. Лечение больных со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы в запущенной стадии является трудной проблемой онкогинекологии. Наиболее распространенная схема лечения таких пациенток — паклитаксел 135— 175мг/м² + карбоплатин AUC 5—6 или цисплатин 75мг/м². Ограничением длительного применения данной схемы лечения является тяжелая переносимость терапии: невропатии, аллергические реакции, нефропатия и другие побочные проявления. Новая мицеллярная форма паклитаксела продемонстрировала лучшую переносимость по сравнению с обычным паклитакселом и с учетом повышения безопасной эффективной дозы до 250мг/м² должна обеспечивать значительное преимущество в эффективности и выживаемости без прогрессирования. Применение нового паклитаксела, свободного от кремофора EL, актуально при сопутствующих экстрагенитальных заболеваниях (например, при сахарном диабете, неврологическом дефиците), у пожилых пациенток и у больных с аллергическими реакциями, а также иногда в тех случаях, когда необходимо избегать применения дополнительных стероидов.

Цель исследования — обобщить опыт применения новой формы паклитаксела у пациенток c опухолями женской репродуктивной системы с сопутствующей патологией.

Материалы и методы. В статье изложен мировой и собственный опыт применения мицеллярного паклитаксела, который вводили в дозе 200—250мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждый 21-й день в течение 3—6 циклов, у пациенток с солидными злокачественными опухолями женской репродуктивной системы.

Результаты. Полимерная мицеллярная композиция паклитаксела, не содержащая кремофор EL, может применяться в более высоких лечебных дозах с меньшим риском развития реакций гиперчувствительности и периферической нейротоксичности. Усталость и невропатия были наиболее частыми дозозависимыми побочными эффектами препарата. Новых видов токсичности, неизвестных для паклитаксела, не наблюдалось.

Выводы. Возможность введения мицеллярного паклитаксела без премедикации стероидами или в минимальной дозе* делает его привлекательным объектом для дальнейших исследований в сочетании с новыми таргетными препаратами и иммунотерапией.

1. Crown J., O’Leary M. The taxanes: an update. Lancet 2000;355:1176—8.

2. Mathew A.E., Mejillano M.R., Nath J.P. et al. Synthesis and evaluation of some water-soluble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor activity. J Med Chem 1992;35:145-51.

3. van Zuylen L., Karlsson M.O., Verweij J. et al. Pharmacokinetic modeling of paclitaxel encapsulation in Cremophor EL micelles. Cancer Chemother Pharmacol 2001;47:309-18.

4. Di Maio M., Gallo C., Leighl N.B. et al. Symptomatic toxicities experienced during anticancer treatment: agreement between patient and physician reporting in three randomized trials. J Clin Oncol 2015;33(8):910—5.

5. Vbn Euler H., Rivera P., Nyman H. et al. Phase I trial of Genexol-PM in ovarian cancer 10. A dose-finding study with a novel water-soluble formulation of paclitaxel for the treatment of malignant high-grade solid tumours in dogs. Vfet Comp Oncol 2013;11:243-55.

6. Hershman D.L., Lacchetti C., Dworkin R.H. et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2014;32(18):1941—67.

7. Saif M.W., Podoltsev N.A., Rubin M.S. et al. Phase II clinical trial of paclitaxel loaded polymeric micelle in patients with advanced pancreatic cancer. Cancer Invest 2010;28:186-94.

8. Vbn Hoff D.D., Ervin T., Arena F.P. et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369:1691-703.

9. Zhao H., Li Q., Hong Z. et al. Paclitaxel-loaded mixed micelles enhance ovarian cancer therapy through extracellular pH-triggered PEG detachment and endosomal escape. J Mol Pharmaceutics 2016:13(7):2411—22. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00164.

10. Torchilin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives. Pharm Res 2007;24:1-16.

11. Sutton D., Nasongkla N., Blanco E., Gao J. Functionalized micellar systems for cancer targeted drug delivery. Pharm Res 2007;24:1029-46.

12. Danson S., Ferry D., Alakhov V. et al. Phase I dose escalation and pharmacokinetic study of pluronic polymerbound doxorubicin (SP1049C) in patients with advanced cancer. Br J Cancer 2004;90:2085-91.

13. Kim T.Y., Kim D.W., Chung J.Y. et al. Phase I and pharmacokinetic study of Genexol-PM, a cremophor-free, polymeric micelle-formulated paclitaxel, in patients with advanced malignancies. Clin Cancer Res 2004;10:3708-16.

14. Kim S.C., Kim D.W, Shim Y.H. et al. In vivo evaluation of polymeric micellar paclitaxel formulation: toxicity and efficacy. J Control Release 2001;72:191-202.

15. Kim D.W., Kim S.Y., Kim H.K. et al. Multicenter phase II trial of Genexol-PM, a novel Cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel, with cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2007;18:2009-14.

16. Lee K.S., Chung H.C., Im SA et al. Multicenter phase II trial of Genexol-PM, a Cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel, in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008;108:241-50.

17. Park S.R., Oh D.Y., Kim D.W. et al. A multicenter, late phase II clinical trial of Genexol (paclitaxel) and cisplatin for patients with advanced gastric cancer. Oncol Rep 2004;12:1059-64.

18. Ostwal V., Sahu A., Zanwar S. et al. Experience with non-cremophor-based paclitaxel-gemcitabine regimen in advanced pancreatic cancer: Results from a single tertiary cancer centre. Indian J Med Res 2018;148:284-90.

19. Summary for US FDA, Inter-Agency Award 224-16-3001S. 24 July 2019. Available at: https://www.fda.gov/drugs/generic-drugs/generic-drugs-guidances-reports.

20. Quoc T.H., Jin M. Weekly regimen of PAXUS-PM, a novel cremophorfTee, with carboplatin in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer in Vietnam. J Thor Oncol 2018;13(10S):P1.01-31, S471-2.

21. European Medicines Agency. Assessment report for Apealea. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/apealea-epar-public-assessment-report_en.pdf.

22. Lee S.W, KimY.M., Cho C.H. et al. An open-label, randomized, parallel, phase II trial to evaluate the efficacy and safety of a cremophor-free polymeric micelle formulation of paclitaxel as first-line treatment for ovarian cancer: A Korean Gynecologic Oncology Group Study (KGOG-3021). Cancer Res Treat 2018;50(1):195—203. DOI: 10.4143/crt.2016.376.

23. Чебеда А.Е., Белоусов Д.Ю. Сравнительный фармэкономический анализ препаратов Пакликал® и Таксол® в условиях Российской Федерации. Качественная клиническая практика. Фармакоэкономика 2016;(1):14—21. [Chebeda A.E., Belousov D.Yu. Comparative pharmacological analysis of Paclical® and Taxol® in the Russian Federation. Good clinical practice. Farmakoekonomika = Pharmacoeconomics 2016;(1):14—21. (In Russ.)].