Ингибиторы CDK4/6 в терапии метастатического рака молочной железы. Выбор оптимальной терапии эстроген-рецептор-положительного HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы: общероссийский анализ предпочтений врачей («Прометей») – первые результаты опроса

Появление нового класса препаратов – ингибиторов циклинзависимых киназ 4/6 (CDK4/6) – изменило парадигму лечения пациенток с люминальным HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ). Высокая эффективность новой стратегии была продемонстрирована в рандомизированных клинических исследованиях как при гормоночувствительном, так и при гормонорезистентном мРМЖ, а затем подтверждена наблюдательными программами, и на сегодняшний день эксперты единодушно называют ингибиторы CDK4/6 обязательным компонентом последовательной терапии, причем большинство отдают предпочтение их назначению в 1-й линии. Однако назначение новых препаратов в реальной клинической практике определяется целым рядом факторов, включая информированность врачей, их личный опыт и субъективные предпочтения, а также финансовое обеспечение и доступность лекарства в конкретном регионе. Для ответа на эти вопросы был проведен опрос «Прометей», целью которого явилась оценка частоты назначения ингибиторов CDK4/6, а также других видов лечения в 1–2-й линиях терапии люминального HER2-отрицательного мРМЖ в реальной клинической практике в России и определение факторов и предпочтений врачей, влияющих на выбор терапии. Опрос целевой аудитории, ответы которой можно считать достоверными и отражающими сегодняшнюю российскую клиническую практику лечения мРМЖ, показал, что подавляющее большинство врачей (78 %) ожидают максимальную пользу от применения ингибиторов CDK4/6 в 1-й линии терапии, однако в реальной клинической практике назначение этих препаратов в 1-й линии практикуют только 35 % респондентов. Во 2-й линии терапии ингибиторы CDK4/6 назначают 45 % опрошенных, в 3-й (и более) линии – 20 %. По мнению ответивших, основными препятствиями к назначению ингибиторов CDK4/6 являются нерешенные вопросы доступности терапии (44 % опрошенных) и ее стоимость (34 %). Среди всех предложенных клинических критериев только критерий «висцеральные метастазы с нарушением функции внутренних органов» влияет на решение не назначать комбинацию гормонотерапии и ингибитора CDK4/6 в 1–2-й линиях терапии. Такие критерии, как статус по шкале ECOG, статус менопаузы, подтип опухоли, предшествующая химиотерапия и сроки прогрессирования, не определяют выбор при принятии решения не назначать комбинированную гормонотаргетную терапию.

метастатический рак молочной железы, ингибиторы CDK4/6, палбоциклиб, российская клиническая практика

1. Cardoso F., Spence D., Mertz S. et al. Global analysis of advanced/metastatic breast cancer: decade report (20052015). Breast 2018;39:131–8. DOI: 10.1016/j.breast.2018.03.002.

2. Cardoso F., Sencus E., Costa A. et al. 4 th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC4). Ann Oncol 2018;(29):1634–57.

3. Rugo H.S., Rumble R.B., Macrae E. et al. Endocrine therapy for hormone receptorpositive metastatic breast cancer: American Society of Clinical Oncology guideline. JCO 2016. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.1487.

4. Wilcken N., Hornbuckle J., Ghersi D. Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD002747. DOI: 10.1002/14651858.CD002747.

5. Cardoso F., Costa A., Norton L. et al. ESO-ESMO 2 nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Ann Oncol 2014;25(10):1871–88.

6. Hirama T., Koeffler Н.Р. Role of the Cyclin-dependent kinase inhibitors in the development of cancer. Blood 1995;86:841–54.

7. Fry D., Harvey P.J., Keller P.R. et al. Specific Inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther 2004;3:1427–37.

8. Choi Y.J., Anders L. Signaling through cyclin D-dependent kinases. Oncogene 2014;33:1890–903. DOI: 10.1038/onc.2013.137.

9. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001. Available at: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/.

10. Finn R.S., Dering J., Conklin D. et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptorpositive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res 2009;11(5):R77. DOI: 10.1186/bcr2419.

11. Lamb R., Lehn S., Rogerson L. et al. Cell cycle regulators cyclin D1 and CDK4/6 have estrogen receptordependent divergent functions in breast cancer migration and stem cell-like activity. Cell Cycle 2013;12(15):2384–94. DOI: 10.4161/cc.25403.

12. Im S.A., Lu Y.S., Bardia A. et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019;381(4):307–16. DOI: 10.1056/NEJMoa1903765.

13. Slamon D.J., Neven P., Chia S. et al. Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med 2020;382(6):514–24. DOI: 10.1056/NEJMoa1911149.

14. Slamon D.J., Neven P., Chia S. et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptorpositive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018;36(24):2465–72. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.9909.

15. Sledge G.W.Jr., Toi M., Neven P. et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptorpositive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019;6(1):116–24. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.4782.

16. Sledge G.W.Jr., Toi M., Neven P. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2– advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol 2017;35(25):2875–84. DOI: 10.1200/JCO.2017.73.7585.

17. Tripathy D., Im S.A., Colleoni M. et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormonereceptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(7):904–15. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30292-4.

18. Finn R.S., Martin M., Rugo H.S. et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med 2016;375(20):1925–36. DOI: 10.1056/NEJMoa1607303.

19. Rugo H.S., Finn R.S., Dieras V. et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/ human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat 2019;174(3):719–29. DOI: 10.1007/s10549-018-05125-4.

20. Johnston S., Martin M., Di Leo A. et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer 2019;5:5. DOI: 10.1038/s41523018-0097-z.

21. Cristofanilli M., Turner N.C., Bondarenko I. et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptorpositive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17(4):425–39. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00613-0.

22. Cardoso F., Paluch-Shimon S., Senkus E. et al. 5 th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol 2020. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.010.

23. Giuliano M., Schettini F., Rognoni C. et al. Endocrine treatment versus chemotherapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2negative, metastatic breast cancer: a systematic review and network metaanalysis. Lancet Oncol 2019;20(10):1360–9. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30420-6.

24. DeMichele A., Cristofanili M., Brufsky A. Overall survival for first-line palbociclib plus letrozole vs letrozole alone for HR+/ HER2– metastatic breast cancer patients in US real-world clinical practice. SABCS 2019. Poster P1-19-02.

25. Waller J., Mitra D., Mycock K. et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients receiving palbociclib for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in Argentina: The IRIS Study. J Glob Oncol 2019;5:JGO1800239. DOI: 10.1200/JGO.18.00239.

26. Taylor-Stokes G., Mitra D., Waller J. et al. Treatment patterns and clinical outcomes among patients receiving palbociclib in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant for HR+/HER2-negative advanced/metastatic breast cancer in real-world settings in the US: Results from the IRIS study. Breast 2019;43:22–7. DOI: 10.1016/j.breast.2018.10.009.

27. Rocque G., Blum J.L., Montero A. et al. Quality of life in patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer treated with palbociclib in realworld practice settings. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10–14, 2019. Abstract PD10-03.

28. De Laurentiis M., Harbeck N., Lawet E. et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes among women with HR+/HER2– advanced or metastatic breast cancer treated in real-world settings in Italy and Germany. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10–14, 2019. Poster P3-11-25.

29. Welt A., Thill M., Stickeler E. et al. What affects the choice of first-line treatment for hormone-receptorpositive, HER2-negative advanced breast cancer? Data from the German research platform OPAL. Poster 342Р. Presented at: ESMO 2020. Ann Oncol 2020;S373–S374. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.426.

30. Howie L.J., Singh H., Bloomquist E. et al. Outcomes of older women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-negative metastatic breast cancer treated with a CDK4/6 inhibitor and an aromatase inhibitor: An FDA pooled analysis. J Clin Oncol 2019;36:3475–483. DOI: 10.1200/JCO.18.02217.

31. Robertson J.F.R., Bondarenko I.M., Trishkina E. et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2017;388:2997–3005.

32. Llombart-Cussac A., Pérez-García J.M., Bellet M. et al. PARSIFAL: A randomized, multicenter, open-label, phase II trial to evaluate palbociclib in combination with fulvestrant or letrozole in endocrine-sensitive patients with estrogen receptor (ER)+/HER2metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2020;38(15 Suppl):1007.