Preview

Опухоли женской репродуктивной системы

Расширенный поиск

Причины резистентности к PARP-ингибированию и возможности ее преодоления. Клинический случай агрессивного течения BRCA-ассоциированного рака молочной железы

https://doi.org/10.17650/1994-4098-2022-18-1-54-65

Полный текст:

Аннотация

На сегодняшний день опции терапии BRCA-ассоциированного рака молочной железы существенно расширились с появлением нового класса препаратов – PARP-ингибиторов. Однако, несмотря на доказанную противоопухолевую эффективность препаратов, в клинической практике приобретенная резистентность к PARP-ингибиторам приводит к затруднениям в подборе дальнейшей терапии ввиду отсутствия понимания причин резистентности и алгоритма действий. Несмотря на различные механизмы резистентности к PARP-ингибиторам, выбор последующей комбинированной терапии после выявления резистентности к PARP-ингибиторам должен основываться на понимании этих механизмов и существовании гетерогенности метастатического процесса. При этом весьма важно изучать молекулярно-генетические характеристики заболевания на каждом этапе прогрессирования, что поможет выявить причину резистентности и подобрать оптимальную стратегию лечения. Вероятно, выполнение жидкостной биопсии по циркулирующей опухолевой дНК, детекция циркулирующих опухолевых клеток, циркулирующей микроРНК или экзосом могут быть более подходящими методами молекулярной диагностики, чем повторные биопсии. В настоящий момент есть данные о выявлении 2 типов резистентности к PARP-ингибиторам, включающих причины, не зависящие и зависящие от гена BRCA1/2 и механизма репарации путем гомологичной рекомбинации дНК (HRR). стратегии использования комбинаций различных терапевтических режимов совместно с PARP-ингибиторами являются весьма обнадеживающими опциями для предупреждения резистентности к терапии ввиду все возрастающего числа пациентов с подобным клиническим течением заболевания.

В представленном клиническом случае BRCA1-ассоциированный тройной негативный рак молочной железы демонстрирует агрессивное клиническое течение при отказе от адъювантной химиотерапии. также описана эффективность терапии PARP-ингибитором олапарибом при диссеминированном BRCA1-мутированном раке молочной железы, в том числе с метастазами в головной мозг. При этом на фоне хорошей переносимости и контроля над заболеванием, особенно в случае метастазов в головной мозг, применение PARP-ингибитора олапариба составляет достойную альтернативу химиотерапевтическим режимам. Подбор последующей терапии после PARP-ингибитора требует взвешенного подхода именно с учетом возможных причин перекрестной резистентности с химиотерапевтическими режимами.

Об авторах

А. И. Стукань
ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Министерства здравоохранения Краснодарского края; ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет»
Россия

Анастасия Игоревна Стукань 

350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146; 
350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4

 



А. Ю. Горяинова
ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Министерства здравоохранения Краснодарского края; ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет»
Россия

350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146; 
350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4



С. В. Шаров
ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Министерства здравоохранения Краснодарского края; ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет»
Россия

350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146



О. А. Гончарова
ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Министерства здравоохранения Краснодарского края
Россия

350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146



З. К. Хачмамук
ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Министерства здравоохранения Краснодарского края
Россия

350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146



В. В. Дуров
ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Министерства здравоохранения Краснодарского края
Россия

350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146



Список литературы

1. Jaspers J.E., Sol W., Kersbergen A., Schlicker A. et al. BRCA2-deficient sarcomatoid mammary tumors exhibit multidrug resistance. Cancer Res 2015;75:732–41. DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-0839.

2. Rottenberg S., Jaspers J.E., Kersbergen A. et al. High sensitivity of BRCA1-deficient mammary tumors to the PARP inhibitor AZD2281 alone and in combination with platinum drugs. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:17079–84. DOI:10.1073/pnas.0806092105.

3. Patch A.M., Christie E., Etemadmoghadam D. et al. Wholegenome characterization of chemoresistant ovarian cancer. Nature 2015;521:489–94. DOI: 10.1038/nature14410.

4. Vaidyanathan A., Sawers L., Gannon A.L. et al. ABCB1 (MDR1) induction defines a common resistance mechanism in paclitaxeland olaparib-resistant ovarian cancer cells. Br J Cancer 2016;115(4):431–41. DOI: 10.1038/bjc.2016.203.

5. Pettitt S.J., Krastev D.B., Brandsma I. et al. Genome-wide and high-density CRISPR-Cas9 screens identify point mutations in PARP1 causing PARP inhibitor resistance. Nat Commun 2018;9(1):1849. DOI: 10.1038/s41467-018-03917-2.

6. Pettitt S.J., Rehman F.L., Bajrami I. et al. A genetic screen using the PiggyBac transposon in haploid cells identifies PARP1 as a mediator of olaparib toxicity. PLoS One 2013;8(4):e61520. DOI: 10.1371/journal.pone.0061520.

7. Gogola E., Duarte A.A., de Ruiter J.R. et al. Selective loss of PARG restores PARylation and counteracts PARP inhibitor-mediated synthetic lethality. Cancer Cell 2018;33(6):1078–93.e12. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.05.008.

8. Afghahi A., Anosheh A., Timms K.M. et al. Tumor BRCA1 reversion mutation arising during neoadjuvant platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer is associated with therapy resistance. Clin Cancer Res 2017;23:3365–70. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2174.

9. Weigelt B., Comino-Méndez I., de Bruijn I. et al. Diverse BRCA1 and BRCA2 reversion mutations in circulating cell-free DNA of therapy-resistant breast or ovarian cancer. Clin Cancer Res 2017;23(21):6708–20. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-0544.

10. Dias M.P., Moser S.C., Ganesan S. et al. Understanding and overcoming resistance to PARP inhibitors in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:773–91. DOI: 10.1038/s41571-021-00532-x.

11. Barber L.J., Sandhu S., Chen L. et al. Secondary mutations in BRCA2 associated with clinical resistance to a PARP inhibitor. J Pathol 2013;229(3):422–9. DOI: 10.1002/path.4140.

12. Domchek S.M. Reversion mutations with clinical use of PARP Inhibitors: Many genes, many versions. Cancer Discov 2017;7(9):937–9. DOI: 10.1158/2159-8290.

13. Lin K.K., Harrell M.I., Oza A.M. et al. BRCA reversion mutations in circulating tumor DNA predict primary and acquired resistance to the PARP inhibitor rucaparib in high-grade ovarian carcinoma. Cancer Discov 2019;9(2):210–9. DOI: 10.1158/2159-8290.

14. Pishvaian M., Chang D., Wolfgang C., Jonathan B. BRCA2 secondary mutationmediated resistance to platinum and PARP inhibitor-based therapy in pancreatic cancer. Brit J Cancer 2017;116:1021–6. DOI: 10.1038/bjc.2017.40.

15. Quigley D., Alumkal J.J., Wyatt A.W. et al. Analysis of circulating cell-free DNA identifies multiclonal heterogeneity of BRCA2 reversion mutations associated with resistance to PARP inhibitors. Cancer Discov 2017;7(9):999–1005. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0146.

16. Goodall J., Mateo J., Yuan W. et al. TOPARP-A investigators. Circulating cell-free DNA to guide prostate cancer treatment with PARP inhibition. Cancer Discov 2017;7(9):1006–17. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0261.

17. Pettitt S.J., Frankum J.R., Punta M. et al. Clinical BRCA1/2 reversion analysis identifies hotspot mutations and predicted neoantigens associated with therapy resistance. Cancer Discov 2020;10(10):1475–88. DOI:10.1158/2159-8290.CD-19-1485.

18. Feng L., Fong K.W., Wang J. et al. RIF1 counteracts BRCA1-mediated end resection during DNA repair. J Biol Chem 2013;288(16):11135–43. DOI:10.1074/jbc.M113.457440.

19. Escribano-Díaz C., Orthwein A., FradetTurcotte A. et al. A cell cycle-dependent regulatory circuit composed of 53BP1RIF1 and BRCA1-CtIP controls DNA repair pathway choice. Mol Cell 2013;49(5):872–83. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.01.001.

20. Zimmermann M., Lottersberger F., Buonomo S.B. et al. 53BP1 regulates DSB repair using Rif1 to control 5’ end resection. Science 2013;339(6120):700–4. DOI:10.1126/science.1231573.

21. Xu G., Chapman J.R., Brandsma I. et al. REV7 counteracts DNA double-strand break resection and affects PARP inhibition. Nature 2015;521(7553):541–4. DOI: 10.1038/nature14328.

22. Boersma V., Moatti N., Segura-Bayona S. et al. MAD2L2 controls DNA repair at telomeres and DNA breaks by inhibiting 5’ end resection. Nature 2015;521(7553): 537–40. DOI: 10.1038/nature14216.

23. Dev H., Chiang T.W., Lescale C. et al. Shieldin complex promotes DNA end-joining and counters homologous recombination in BRCA1-null cells. Nat Cell Biol 2018;20(8):954–65. DOI: 10.1038/s41556-018-0140-1.

24. Ghezraoui H., Oliveira C., Becker J.R. et al. 53BP1 cooperation with the REV7-shieldin complex underpins DNA structure-specific NHEJ. Nature 2018;560(7716):122–7. DOI: 10.1038/s41586-018-0362-1.

25. Gupta R., Somyajit K., Narita T. et al. DNA repair network analysis reveals shieldin as a key regulator of NHEJ and PARP inhibitor sensitivity. Cell 2018;173(4):972–988.e23. DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.050.

26. Findlay S., Mingyi J., Abba M. et al. SHLD2/FAM35A co-operates with REV7 to coordinate DNA double – strand break repair pathway choice. EMBO J 2018;37:e100158. DOI: 10.15252/embj.2018100158.

27. Tomida J., Takata K.I., Bhetawal S. et al. FAM35A associates with REV7 and modulates DNA damage responses of normal and BRCA1-defective cells. EMBO J 2018;37(12):e99543. DOI: 10.15252/embj.201899543.

28. Jaspers J.E., Kersbergen A., Boon U. et al. Loss of 53BP1 causes PARP inhibitor resistance in BRCA1-mutated mouse mammary tumors. Cancer Discov 2013;3(1):68–81. DOI:10.1158/2159-8290.CD-12-0049.

29. Mirman Z., Lottersberger F., Takai H. et al. 53BP1–RIF1–shieldin counteracts DSB resection through CSTand Polαdependent fill-in. Nature 2018;560:112–6. DOI: 10.1038/s41586-018-0324-7.

30. Robson M., Im S.A., Senkus E. et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2017;377(6):523–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450.

31. Robson M., Tung N., Conte P. et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus hemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol 2019;30(4):558– 66. DOI: 10.1093/annonc/mdz012.

32. Lim J., Yang K., Taylor-Harding B. et al. VEGFR3 inhibition chemosensitizes ovarian cancer stem like cells through down-regulation of BRCA1 and BRCA2. Neoplasia 2014;16:343–353.e2.e1-2. DOI: 10.1016/j.neo.2014.04.003.

33. Gomez-Roman N., Chong M.Y., Chahal S.K. et al. Radiation responses of 2D and 3D glioblastoma cells: A novel, 3D-specific radioprotective role of VEGF/Akt signaling through functional activation of NHEJ. Mol Cancer Ther 2020;19:575–89. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1320.

34. Lee E., Matulonis U.A. PARP inhibitor resistance mechanisms and implications for post-progression combination therapies. Cancers 2020;12:2054. DOI:10.3390/cancers12082054.

35. Lheureux S., Oaknin A., Garg S. et al. Evolve: A post PARP inhibitor clinical translational phase II trial of cediranibolaparib in ovarian cancer – A Princess Margaret Consortium – GCIG Phase II Trial. J Clin Oncol 2019:37:5521. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.5521.

36. Kaplan A.R., Gueble S.E., Liu Y. et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med 2019;11:eaav4508. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav4508.

37. Liu J.F., Barry W.T., Birrer M. et al. Overall survival and updated progressionfree survival outcomes in a randomized phase II study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer. Ann Oncol 2019; 30:551–7. DOI: 10.1093/annonc/mdz018.

38. Liu J.F., Brady M.F., Matulonis U.A. et al. A phase III study comparing single-agent olaparib or the combination of cediranib and olaparib to standard platinum-based chemotherapy in recurrent platinumsensitive ovarian cancer. J Clin Oncol 2020;38:6003. DOI: 10.1200/ JCO.2020.38.15_suppl.6003.

39. Datta M., Coussens L.M., Nishikawa H. et al. Reprogramming the tumor microenvironment to improve immunotherapy: emerging strategies and combination therapies. Am Soc Clin Oncol Educ B 2019;39:165–74. DOI: 10.1200/EDBK_237987.

40. Schopf F.H., Biebl M.M., Buchner J. The HSP90 chaperone machinery. Nat Publ Gr 2017;18(6):345–60. DOI: 10.1038/nrm.2017.20.

41. Gabbasov R., Benrubi I.D., O’Brien S.W. et al. Targeted blockade of HSP90 impairs DNA-damage response proteins and increases the sensitivity of ovarian carcinoma cells to PARP inhibition. Cancer Biol Ther 2019;20:1035–45. DOI: 10.1080/15384047.2019.1595279.

42. Rehman F.L., Lord C.J., Ashworth A. The promise of combining inhibition of PI3K and PARP as cancer therapy. Cancer Discov 2012;2:982–4. DOI:10.1158/2159-8290.CD-12-0433.

43. Matulonis U.A., Wulf G.M., Barry W.T.et al. Phase I dose escalation study of the PI3kinase pathway inhibitor BKM120 and the oral poly (ADP ribose) polymerase (PARP) inhibitor olaparib for the treatment of high-grade serous ovarian and breast cancer. Ann Oncol 2017;28:512–8. DOI: 10.1093/annonc/mdw672.

44. Konstantinopoulos P.A., Barry W.T, Birrer M. et al. Olaparib and specific PI3K inhibitor alpelisib for patients with epithelial ovarian cancer: A doseescalation and dose-expansion phase 1b trial. Lancet Oncol 2019;20:570–80. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30905-7.

45. Yap T.A., Kristeleit R., Michalarea V. et al. Phase I trial of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor olaparib and AKT inhibitor capivasertib in patients with BRCA1/2 and non-BRCA1/2 mutant cancers. Cancer Discov 2020;20:0163. DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-0163.

46. Labrie M., Ju, Z., Litton J.K. et al. Abstract 2070: Exploration of markers of synergistic lethality of PARP and PI3KAkt-mTOR inhibitors in women’s cancers. Cancer Res 2019;79(2070):13. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2019-2070.

47. Sun C., Fang Y., Yin J. et al. Rational combination therapy with PARP and MEK inhibitors capitalizes on therapeutic liabilities in RAS mutant cancers. Sci Transl Med 2017;9(392):eaal5148. DOI: 10.1126/scitranslmed.aal5148.

48. Vena F., Jia R., Esfandiari A. et al. MEK inhibition leads to BRCA2 downregulation and sensitization to DNA damaging agents in pancreas and ovarian cancer models. Oncotarget 2018;9:11592–603. DOI: 10.18632/oncotarget.24294.

49. Ning J.F., Stanciu M., Humphrey M.R. et al. Myc targeted CDK18 promotes ATR and homologous recombination to mediate PARP inhibitor resistance in glioblastoma. Nat Commun 2019;10(1):2910. DOI: 10.1038/s41467-019-10993-5.

50. Burgess B.T., Anderson A.M., McCorkle J.R. et al. Olaparib combined with an ATR or Chk1 inhibitor as a treatment strategy for acquired olaparib-resistant BRCA1 mutant ovarian cells. Diagnostics 2020; 10:121.DOI:10.1056/NEJMoa1911303.

51. Wengner A.M., Siemeister G., Lucking U. et al. The novel ATR inhibitor BAY 1895344 is efficacious as monotherapy and combined with DNA damage-inducing or repair-compromising therapies in preclinical cancer models. Mol Cancer Ther 2020;19:26–38. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0019.

52. Schoonen P.M., Kok Y.P., Wierenga E. et al. Premature mitotic entry induced by ATR inhibition potentiates olaparib inhibition-mediated genomic instability, inflammatory signaling, and cytotoxicity in BRCA2-deficient cancer cells. Mol Oncol 2019;13:2422–40. DOI: 10.1002/1878-0261.12573.

53. Brill E., Yokoyama T., Nair J. et al. Prexasertib, a cell cycle checkpoint kinases 1 and 2 inhibitor, increases in vitro toxicity of PARP inhibition by preventing Rad51 foci formation in BRCA wild type highgrade serous ovarian cancer. Oncotarget 2017;8:111026–40. Cancers 2020;12:2054. DOI: 10.18632/oncotarget.22195.

54. Parmar K., Kochupurakkal B.S., Lazaro J.B. et al. The CHK1 inhibitor prexasertib exhibits monotherapy activity in highgrade serous ovarian cancer models and sensitizes to PARP inhibition. Clin Cancer Res 2019;25:6127–40. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0448.

55. Do K.T., Hill S.J., Kochupurakkal B. et al. Abstract CT232: Phase I combination study of the CHK1 inhibitor prexasertib (LY2606368) and olaparib in patients with high-grade serous ovarian cancer and other advanced solid tumors. Cancer Res 2019;79(CT232):13. DOI: 10.1158/15387445.AM2019-CT232.

56. Hamilton E., Falchook G.S., Wang J.S. et al. Abstract CT025: Phase Ib study of adavosertib in combination with olaparib in patients with refractory solid tumors: Dose escalation. Cancer Res 2019;79:CT025. DOI: 10.1158/15387445.AM2019-CT025.

57. Fang Y., McGrail D.J., Sun C. et al. Sequential therapy with PARP and WEE1 inhibitors minimizes toxicity while maintaining ecacy. Cancer Cell 2019;35:851–67.e7. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.05.001.

58. Sun C., Yin J., Fang Y. et al. BRD4 inhibition is synthetic lethal with PARP inhibitors through the induction of homologous recombination deficiency. Cancer Cell 2018;33:401–16.e8. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.01.019.

59. Yang L., Zhang Y., Shan W. et al. Repression of BET activity sensitizes homologous recombination-proficient cancers to PARP inhibition. Sci Transl Med2017;9(400):eaal1645. DOI: 10.1126/scitranslmed.aal1645.

60. Wilson A.J., Stubbs M., Liu P. et al. The BET inhibitor INCB054329 reduces homologous recombination efficiency and augments PARP inhibitor activity in ovarian cancer. Gynecol Oncol 2018;149:575–84. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.03.049.

61. Pantelidou C., Sonzogni O., De Oliveria Taveira M. et al. PARP inhibitor ecacy depends on CD8 + T-cell recruitment via intratumoral STING pathway activation in BRCA-deficient models of triplenegative breast cancer. Cancer Discov 2019;9:722–37. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1218.

62. Shen J., Zhao W., Ju Z. et al. PARPi Triggers the STING-dependent immune response and enhances the therapeutic ecacy of immune checkpoint blockade independent of BRCAness. Cancer Res 2019;79:311–9. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-1003.

63. Chabanon R.M., Lord C.J., Postel-Vinay S. PARP inhibition enhances tumor cellintrinsic immunity in ERCC1-deficient non-small cell lung cancer. J Clin Invest 2019;129(3):1211–28. DOI: 10.1172/JCI123319.

64. Huang J., Wang L., Cong Z. et al. The PARP1 inhibitor BMN 673 exhibits immunoregulatory effects in a BRCA1(–/–) murine model of ovarian cancer. Biochem Biophys Res Commun 2015;463:551–6. DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.083.

65. Wang Z., Sun K., Xiao Y. et al. Niraparib activates interferon signaling and potentiates anti-PD-1 antibody ecacy in tumor models. Sci Rep 2019;9(1):1853. DOI: 10.1038/s41598-019-38534-6.

66. Ding L., Kim H.J., Wang Q. et al. PARP inhibition elicits STING-dependent antitumor immunity in BRCA1-deficient ovarian cancer. Cell Rep 2018;25:2972– 80.e5. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.054.

67. Kis-Toth K., Szanto A., Thai T.-H., Tsokos G.C. Cytosolic DNA-activated human dendritic cells are potent activators of the adaptive immune response. J Immunol 2011;187:1222–34. DOI: 10.4049/jimmunol.1100469.

68. Reisländer T., Lombardi E.P., Groelly F.J. et al. BRCA2 abrogation triggers innate immune responses potentiated by treatment with PARP inhibitors. Nat Commun 2019;10(1):3143. DOI: 10.1038/s41467-019-11048-5.

69. Son M., Porat A., He M. et al. C1q and HMGB1 reciprocally regulate human macrophage polarization. Blood 2016;128:2218–28. DOI:10.1182/blood-2016-05-719757.

70. Yang M., Liu L., Xie M. et al. Poly-ADPribosylation of HMGB1 regulates TNFSF10/TRAIL resistance through autophagy. Autophagy 2015;11:214–24. DOI: 10.4161/15548627.2014.994400.

71. Jiao S., Xia,W., Yamaguchi H. et al. PARP inhibitor upregulates PD-L1 expression and enhances cancer-associated immunosuppression. Clin Cancer Res 2017;23:3711–20. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3215.

72. Konstantinopoulos P.A., Waggoner S., Vidal G.A. et al. Single-arm phases 1 and 2 trial of niraparib in combination with pembrolizumab in patients with recurrentplatinum-resistantovarian carcinoma. JAMA Oncol 2019;5:1141–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.1048.

73. Lampert E.J., Zimmer A.S., Padget M.R. et al. Combination of PARP inhibitor olaparib, and PD-L1 inhibitor durvalumab, in recurrent ovarian cancer: A proof-of-concept phase 2 study. Clin Cancer Res 2020;26(16):4268–79 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0056.

74. Asante D.B., Calapre L., Ziman M. et al. Liquid biopsy in ovarian cancer using circulating tumor DNA and cells: Ready for prime time? Cancer Lett 2020;468:59–71. DOI: 10.1016/j.canlet.2019.10.014.


Рецензия

Для цитирования:


Стукань А.И., Горяинова А.Ю., Шаров С.В., Гончарова О.А., Хачмамук З.К., Дуров В.В. Причины резистентности к PARP-ингибированию и возможности ее преодоления. Клинический случай агрессивного течения BRCA-ассоциированного рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2022;18(1):54-65. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2022-18-1-54-65

For citation:


Stukan A.I., Goryainova A.Yu., Sharov S.V., Goncharova O.A., Khachmamuk Z.K., Durov V.V. Causes of resistance to PARP inhibitors and ways to overcome it. Case report of aggressive BRCA-related breast cancer. Tumors of female reproductive system. 2022;18(1):54-65. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1994-4098-2022-18-1-54-65

Просмотров: 59


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1994-4098 (Print)
ISSN 1999-8627 (Online)
X