Фенотипическая эволюция люминального BRCA1-ассоциированного рака молочной железы в трижды негативный подтип при метастазировании в легкие и стратегия PARP-ингибирования в ранней линии терапии

Современные клинические рекомендации указывают на необходимость биопсии метастатического очага при раке молочной железы (РМЖ), однако оптимальная частота повторного молекулярного анализа остается неясной. Различие статуса гормональных рецепторов (ГР) между первичной опухолью и метастатическими очагами имеет прогностическое значение, при этом переход от ГР-положительного РМЖ к трижды негативному фенотипу ассоциируется с худшим клиническим прогнозом. Приобретение экспрессии гР при первичном трижды негативном РМЖ более благоприятно ввиду широкого спектра опций терапии ГР-положительного РМЖ. за последние несколько лет PARP-ингибиторы стали важной терапевтической опцией терапии различных типов опухолей, включая РМЖ, в том числе и при люминальных подтипах опухоли. Однако некоторые вопросы все еще остаются нерешенными, самые главные из которых – какова оптимальная последовательность применения CDK4 / 6-ингибиторов в составе комбинированной гормональной терапии и PARP-ингибиторов при люминальных типах BRCA-ассоциированного РМЖ и насколько эффективна стратегия PARP-ингибирования после применения комбинированной гормонотерапии совместно с CDK4 / 6-ингибиторами. Очевидно, что ответы на эти вопросы могут частично быть получены при выполнении биопсии наиболее клинически значимого метастатического очага с подбором терапии согласно фенотипическому суррогатному подтипу. В статье представлен клинический случай фенотипической эволюции ГР-положительного BRCA1-ассоциированного РМЖ в трижды негативный фенотип при метастазировании в легкие, но с люминальным фенотипом метастаза опухоли в мягких тканях. биопсия наиболее клинически значимого очага в легких в данном случае с учетом наличия BRCA1-мутации поменяла стратегию ранней линии терапии эстрогенрецептор-положительного заболевания, когда в отсутствие биопсии легких мог быть применен режим комбинированной гормонотерапии с CDK4 / 6-ингибитором. При этом стратегия применения PARP-ингибитора талазопариба, который показал эффективность вне зависимости от суррогатного подтипа, безусловно, должна быть применена в ранней линии терапии BRCA-ассоциированного заболевания с утратой экспрессии рецепторов к эстрогену. Несмотря на люминальный фенотип метастаза в мягких тканях спины и неизвестный статус костных метастазов, препарат демонстрирует эффективность в отношении и этих очагов. Необходимо отметить, что установлены частичный ответ по критериям RECIST 1.1, улучшение общесоматического статуса пациентки, качества жизни и исчезновение болевого синдрома через 10 нед терапии. Продолжительность ответа при этом составила беспрецедентные 10 мес.

1. Aurilio G., Disalvatore D., Pruneri G. et al. A meta-analysis of oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary breast cancer and metastases. Eur J Cancer 2014;50:277–89. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.10.004

2. Schrijver W.A., Suijkerbuijk K.P., van Gils C.H. et al. Receptor conversion in distant breast cancer metastases: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2018;110:568–80. DOI: 10.1093/jnci/djx273

3. Howell A. Current status of adjuvant endocrine therapy for premenopausal patients with primary breast cancer. Breast Cancer Res 2007;9:S1. DOI: 10.1186/bcr1695

4. Galli G., Bregni G., Cavalieri S. et al. Neoadjuvant chemotherapy exerts selection pressure towards luminal phenotype breast cancer. Breast Care 2017;12:391–4. DOI: 10.1159/000479582

5. Simmons C., Miller N., Geddie W. et al. Does confirmatory tumor biopsy alter the management of breast cancer patients with distant metastases? Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2009;20: 1499–504. DOI: 10.1093/annonc/mdp028

6. Zattarin E., Leporati R., Ligorio F. Hormone receptor loss in breast cancer: molecular mechanisms, clinical settings, and therapeutic implications. Cells 2020;9:2644. DOI: 10.3390/cells91226441-23

7. Aurilio G., Disalvatore D., Pruneri G. et al. A meta-analysis of oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary breast cancer and metastases. Eur J Cancer 2014;50:277–89. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.10.004

8. Dieci M.V., Barbieri E., Piacentini F. et al. Discordance in receptor status between primary and recurrent breast cancer has a prognostic impact: a single-institution analysis. Ann Oncol 2013;24:101–8. DOI: 10.1093/annonc/mds248

9. Kuukasjärvi T., Kononen J., Helin H. et al. Loss of estrogen receptor in recurrent breast cancer is associated with poor response to endocrine therapy. J Clin Oncol 1996;14:2584–9. DOI: 10.1200/jco.1996.14.9.2584

10. Lower E.E., Glass E.L., Bradley D.A. et al. Impact of metastatic estrogen receptor and progesterone receptor status on survival. Breast Cancer Res Treat 2005;90:65–70. DOI: 10.1007/s10549-004-2756-z

11. Stueber T.N., Weiss C.R., Woeckel A. et al. Influences of adjuvant treatments in hormone receptor positive breast cancer on receptor conversion in recurrent breast cancer. Arch Gynecol Obstet 2019;299:533–41. DOI: 10.1007/s00404-018-4954-7

12. Paolillo C., Mu Z., Rossi G. et al. Detection of activating estrogen receptor gene (ESR1) mutations in single circulating tumor cells. Clin Cancer Res 2017;23:6086–93. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-1173

13. Peterson L.M., Kurland B.F., Schubert E.K. et al. A phase 2 study of 16-[18F]-fluoro-17-estradiol positron emission tomography (FES-PET) as a marker of hormone sensitivity in metastatic breast cancer (MBC). Mol Imaging Biol 2014;16:431–40. DOI: 10.1007/s11307-013-0699-7

14. Linden H.M., Stekhova S.A., Link J.M. et al. Quantitative fluoroestradiol positron emission tomography imaging predicts response to endocrine treatment in breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:2793–9. DOI: 10.1200/jco.2005.04.3810

15. Jeselsohn R., Buchwalter G., De Angelis C. et al. ESR1 mutations – a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 2015;12:573–83. DOI: 10.1038/nrclinonc.2015.117

16. Zheng W.Q., Zheng J.M., Lu J. et al. Loss of heterozygosity of ER gene in breast cancer and its clinical significance. Chin J Cancer Res 2002;14:122–5. DOI: 10.1007/s11670-002-0027-2

17. Herynk M.H., Fuqua S.A.W. Estrogen receptors in resistance to hormone therapy. Adv Exp Med Biol 2007;608:130–43. DOI: 10.1007/978-0-387-74039-3_10

18. Lapidus R.G., Nass S.J., Davidson N.E. The loss of estrogen and progesterone receptor gene expression in human breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia 1998;3:85–94. DOI: 10.1023/a:1018778403001

19. Mohammed H., Russell I.A., Stark R. et al. Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer. Nature 2015;523:313–7. DOI: 10.1038/nature14583

20. Cui X., Schiff R., Arpino G. et al. Biology of progesterone receptor loss in breast cancer and its implications for endocrine therapy. J Clin Oncol 2005;23:7721–35. DOI: 10.1200/jco.2005.09.004

21. Tomlinson I.P.M., Nicolai H., Solomon E. et al. The frequency and mechanism of loss of heterozygosity on chromosome 11q in breast cancer. J Pathol 1996;180:38–43. DOI: 10.1002/(sici)1096-9896(199609)180:1<38::aid-path638>3.0.co;2-c

22. Kangaspeska S., Stride B., Métivier R. et al. Transient cyclical methylation of promoter DNA. Nature 2008;452:112–5. DOI: 10.1038/nature06640

23. Archey W.B., McEachern K.A., Robson M. CpG methylation of the estrogen receptor gene in BRCA1-linked estrogen receptornegative breast cancer. Oncogene 2002;21(46):7034–41 DOI: 10.1038/sj.onc.1205844

24. Yang X., Phillips D.L., Ferguson A.T. et al. Synergistic activation of functional estrogen receptor (ER)-α by DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibition in human ER-α-negative breast cancer cells. Cancer Res 2001;61:7025–9. DOI: 10.1023/a:1026146524737

25. Tsuboi K., Nagatomo T., Gohno T. et al. Single CpG site methylation controls estrogen receptor gene transcription and correlates with hormone therapy resistance. J Steroid Biochem Mol Biol 2017;171:209–17. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2017.04.001

26. Zhang J., Zhou C., Jiang H. et al. ZEB1 induces ERα promoter hypermethylation and confers antiestrogen resistance in breast cancer. Cell Death Dis 2017;8:e2732. DOI: 10.1038/cddis.2017.154

27. Montemurro F., Di Cosimo S., Arpino G. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive and hormone receptorpositive breast cancer: new insights into molecular interactions and clinical implications. Ann Oncol 2013;24:2715–24. DOI: 10.1093/annonc/mdt287

28. Zhou Y., Eppenberger-Castori S., Eppenberger U. et al. The NFB pathway and endocrine-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer 2005;12:S37–46. DOI: 10.1677/erc.1.00977

29. Zhou Y., Eppenberger-Castori S., Marx C. et al. Activation of nuclear factor-B (NFB) identifies a high-risk subset of hormonedependent breast cancers. Int J Biochem Cell Biol 2005;37:1130– 44. DOI: 10.1677/erc.1.00977

30. Holloway J.N., Murthy S., El-Ashry D. A cytoplasmic substrate of mitogen-activated protein kinase is responsible for estrogen recep tor-down-regulation in breast cancer cells: The role of nuclear factor-B. Mol Endocrinol 2004;18:1396–410. DOI: 10.1210/me.2004-0048

31. Pianetti S., Arsura M., Romieu-Mourez R. et al. HER-2/neu overexpression induces NF-B via a PI3-kinase/Akt pathway involving calpain-mediated degradation of IB – that can be inhibited by the tumor suppressor PTEN. Oncogene 2001;20:1287–99. DOI: 10.1038/sj.onc.1204257