Прогностическое значение RANK-маркера (рецептора-активатора нуклеарного фактора каппа-B) у больных раком молочной железы

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в исследовании рака молочной железы (РМЖ) с учетом разделения на молекулярные подтипы, механизмы образования метастазов у больных РМЖ остаются до конца не изученными, особенно при наличии благоприятного прогноза. Изучение новых информативных диагностических и прогностических маркеров по-новому представляет современные проблемы патологии РМЖ. Исследование посвящено изучению уровня экспрессии остеопротегерина (OPG) в клетках опухоли у больных РМЖ. В исследование были включены 83 пациентки с местно-распространенным РМЖ (T2–4N0–3M0), получавшие лечение с 2003 по 2010 г. Критерием включения являлся гистологически подтвержденный диагноз инвазивного РМЖ. В целях изучения уровня OPG проводилось иммуногистохимическое исследование, которое выполнялось по стандартному протоколу на срезах биопсийного материала. Среднее значение уровня экспрессии рецептора-активатора нуклеарного фактора каппа-В (RANK) в опухолевых клетках РМЖ составило 18,7 %, медиана – 5 % (минимальное значение – 0 %, максимальное – 90 %). Больные были разделены на 2 группы по уровню экспрессии: 1-я – с высоким уровнем RANK – high (больше медианы), 2-я – c низкой экспрессией RANK – low (меньше медианы). В группу RANK (high) вошли 39 пациенток, в группу RANK (low) – 44. При анализе клинико-патологических характеристик больных РМЖ с учетом экспрессии RANK не было отмечено каких-либо статистически значимых различий в отношении наличия или отсутствия пораженных регионарных лимфатических узлов, категории T и индекса Ki-67. При анализе клинико-патоморфологических и иммуногистохимических характеристик больных РМЖ с учетом уровня экспрессии RANK не было отмечено каких-либо статистически значимых различий в отношении наличия или отсутствия пораженных регионарных лимфатических узлов, возраста, категории T и индекса Ki-67 (р > 0,05). Однако выявлена следующая закономерность: высокая экспрессия RANK в группе с положительными эстрогеновыми и прогестероновыми рецепторами встречалась чаще, чем в группе с отрицательными рецепторами (p = 0,04).

1. Eilon G., Mundy G.R. Direct resorption of bone by human breast cancer cells in vitro. Nature 1978;276(5689):726–8.

2. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R. et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997;89(2):309–19.

3. Nakagawa N., Kinosaki M., Yamaguchi K. et al. RANK is the essential signaling eceptor for osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis. Biochem Biophys Res Commun 1998;253(2):395–400.

4. Wada T., Nakashima T., Hiroshi N., Penninger J.M. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease. Trends Mol Med 2006;12(1): 17–25.

5. Fata J.E., Kong Y.Y., Li J. et al. The osteoclast differentiation factor osteoprotegerin-ligand is essential for mammary gland development. Cell 2000;103(1):41–50.

6. Kim N.S., Kim H.J., Koo B.K. et al. Receptor activator of NF-kappaB ligand regulates the proliferation of mammary epithelial cells via Id2. Mol Cell Biol 2006;26(3):1002–13.

7. Chen G., Sircar K., Aprikian A. et al. Expression of RANKL/RANK/OPG in primary and metastatic human prostate cancer as markers of disease stage and functional regulation. Cancer 2006;107(2): 289–98.

8. Kapur R.P., Yao Z., Iida M.H. et al. Malignant autosomal recessive osteopetrosis caused by spontaneous mutation of murine Rank. J Bone Miner Res 2004;19(10):1689–97.

9. Hughes A.E., Ralston S.H., Marken J. et al. Mutations in TNFRSF11A, affecting the ignal peptide of RANK, cause familial expansile osteolysis. Nat Genet 2000;24(1):45–8.

10. Brown J.M., Zhang J., Keller E.T. Opg, RANKl, and RANK in cancer metastasis: expression and regulation. Cancer Treat Res 2004;118:149–72.

11. Ikeda T., Kasai M., Utsuyama M., Hirokawa K. Determination of three isoforms of he receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and their differential expression in bone and thymus. Endocrinology 2001;142(4):1419–26.

12. Hikita A., Yana I., Wakeyama H. et al. Negative regulation of osteoclastogenesis by ctodomain shedding of receptor activator of NF-kappaB ligand. J Biol Chem 2006; 281(48):36846–55.

13. Black D.M., Greenspan S.L., Ensrud K.E. et al. The effects of parathyroid hormone nd alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003;349:1207–15.

14. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Бахарев И.В. и др. Анализ клинического опыта применения отечественного дженерика золедроновой кислоты для лечения остеопороза. Лечащий врач 2014;5:108–12.[Dreval А.V., Маrchenkovа L.А., Baharev I.V. et al. Аnalysis of the clinical experience of the application of the national generic of the zolendronic acid for osteoporosis treatment. Lechaschiy vrach = Assistant physician 2014;5:108–12. (In Russ.)].

15. Clzardin P. Bisphosphonates’ antitumor activity: an unravelled side of a multifaceted drug class. Bone 2011;48:71–9.

16. Stopeck A.T., Lipton A., Body J.J. et al. Denosumab compared with zoledronic acid or the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, doubleblind study. J Clin Oncol 2010;28:5132–39.

17. Murphy M.G., Cerchio K., Stoch S.A. et al. Effect of L-000845704, an aVb3 integrin antagonist, on markers of bone turnover and bone mineral density in postmenopausal steoporotic women. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2022–8.

18. Семиглазов В.Ф. Опухоли репродуктивной системы. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы. СПб., 2013. С. 149–50. [Semiglazov V.F. Tumors of reproductive system. Clinical guidelines for diagnostics and management of the breast cancer. Saint Petersburg, 2013. Pp. 149–50. (In Russ.)].

19. Jones D.H., Nakashima T., Sanchez O.H. et al. Regulation of cancer cell migration and bone metastasis by RANKL. Nature 2006;440(7084):692–6.

20. Armstrong A.P., Miller R.E., Jones J.C. et al. RANKL acts directly on RANKexpressing prostate tumor cells and mediates migration and expression of tumor metastasis genes. Prostate 2008;68(1):92–104.

21. Mikami S., Katsube K., Oya M. et al. Increased RANKL expression is related to tumour migration and metastasis of renal cell carcinomas. J Pathol 2009;218(4):530–9.

22. Sasaki A., Ishikawa K., Haraguchi N. et al. Receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) expression hepatocellular carcinoma with bone metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14(3):1191–9.