Рак яичников: новые акценты лечения больных с платиночувствительными рецидивами

В статье освещена основная современная стратегия лечения больных с платиночувствительными рецидивами серозного рака яичников (РЯ) высокой степени злокачественности, рака маточной трубы и первичного перитонеального рака. Общность этих опухолей обусловлена одинаковым целомическим типом эпителия мезодермального происхождения этих тканей из рудиментов мюллеровых протоков, а также схожестью путей канцерогенеза: потеря или инактивация опухолевого супрессора р53, выпадение функции белков BRCA1 и BRCA2 – контроллеров репарации ДНК и целостности генома. В 10–15 % случаев РЯ и в 30–40 % случаев его платиночувствительных рецидивов выявляются мутации генов BRCA1/2. Особая роль в лекарственной терапии BRCA- ассоциированного РЯ принадлежит препаратам платины и ингибиторам поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Актуальным является обсуждение клинических аспектов, связанных с вышеуказанными особенностями таких больных. Расширение возможностей для персонализированного подхода к лечению, основанного на знании молекулярно-генетического подтипа рака, позволяет дополнить клиническое значение принципа выбора терапии рецидивов на основе длительности безрецидивного периода. Поиск мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у всех больных РЯ позволит выделить группу пациенток с рецидивами, нуждающихся в возобновлении терапии препаратами платины и продолжении лечения олапарибом в поддерживающем режиме. В этих случаях пероральный препарат Линпарза (олапариб) по 400 мг 2 раза в день позволяет увеличить медиану безрецидивной выживаемости почти на 7 мес. Доказанный долгосрочный клинический эффект и хорошая переносимость олапариба больными с мутациями в генах BRCA1/2 вводят препарат в клиническую практику онколога, а генетическое обследование пациенток на наличие мутаций BRCA1/2 приобретает важное клиническое значение.

серозный рак яичников высокой степени злокачественности, химиотерапия, платиночувствительные рецидивы рака яичников, BRCA-ассоциированный рак яичников, генетика рака яичников, семейный рак яичников, олапариб, ингибиторы PARP

1. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2016. Ed. by N. Howlader, A.M. Noone, M. Krapcho et al. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2016.

2. Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы. Онкогинекология 2015;(1):5–12. [Aksel' E.M. Morbidity and mortality from malignant neoplasms of the female reproductive system. Onkoginekologiya = Oncogynecology 2015;(1):5–12. (In Russ.)].

3. Sherman M.E., Drapkin R.I., Horowitz N.S. et al. Rationale for developing a specimen bank to study the pathogenesis of high-grade serous carcinoma: a review of the evidence. Cancer Prev Res (Phila) 2016;9(9):713–20. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-15-0384. PMID: 27221539.

4. WHO classification of tumours of female reproductive organs. Еd. by R.J. Kurman. Lion, 2014.

5. George S.H., Shaw P. BRCA and early events in the development of serous ovarian cancer. Front Oncol 2014;4:5. DOI: 10.3389/fonc.2014.00005. PMID: 24478985.

6. Walton J., Blagih J., Ennis D. et al. CRISPR/Cas9-mediated Trp53 and Brca2 knockout to generate improved murine models of ovarian high-grade serous carcinoma. Cancer Res 2016;76(20):6118–29. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1272. PMID: 27530326.

7. Kuhn E., Ayhan A., Shih I.M. et al. Ovarian Brenner tumour: a morphologic and immunohistochemical analysis suggesting an origin from fallopian tube epithelium. Eur J Cancer 2013;49(18):3839–49. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.08.011. PMID: 24012099.

8. Ryland G.L., Hunter S.M., Doyle M.A. et al. RNF43 is a tumour suppressor gene mutated in mucinous tumours of the ovary. J Pathol 2013;229(3):469–76. DOI: 10.1002/path.4134. PMID: 23096461.

9. Shan W., Mercado-Uribe I., Zhang J. et al. Mucinous adenocarcinoma developed from human fallopian tube epithelial cells through defined genetic modifications. Cell Cycle 2012;11(11):2107–13. DOI: 10.4161/cc.20544. PMID: 22592533.

10. Kuhn E., Meeker A.K., Visvanathan K. et al. Telomere length in different histologic types of ovarian carcinoma with emphasis on clear cell carcinoma. Mod Pathol 2011;24(8):1139–45. DOI: 10.1038/modpathol.2011.67. PMID: 21499239.

11. Madore J., Ren F., Filali-Mouhim A. et al. Characterization of the molecular differences between ovarian endometrioid carcinoma and ovarian serous carcinoma. J Pathol 2010;220(3):392–400. DOI: 10.1002/path.2659. PMID: 19967725.

12. Ramalingam P. Morphologic, immunophenotypic, and molecular features of epithelial ovarian cancer. Oncology (Williston Park) 2016;30(2):166–76. PMID: 26892153.

13. Mirzaei H., Yazdi F., Salehi R., Mirzaei H.R. SiRNA and epigenetic aberrations in ovarian cancer. J Can Res Ther 2016;12(2):498–508. DOI: 10.4103/0973-1482.153661. PMID: 27461600.

14. Pennington K.P., Walsh T., Harrell M.I. et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clin Cancer Res 2014;20(3):764–75. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2287. PMID: 24240112.

15. Bolton K.L., Chenevix-Trench G., Goh C. et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA 2012;307(4):382–90. DOI: 10.1001/jama.2012.20. PMID: 22274685.

16. Vencken P.M., Kriege M., Hoogwerf D. et al. Chemosensitivity and outcome of BRCA1- and BRCA2-associated ovarian cancer patients after first-line chemotherapy compared with sporadic ovarian cancer patients. Ann Oncol 2011;22(6):1346–52. DOI: 10.1093/annonc/mdq628. PMID: 21228333.

17. Gelmon K.A., Tischkowitz M., Mackay H. et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. Lancet Oncol 2011;12(9):852–61. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70214-5. PMID: 21862407.

18. Ledermann J.A., Harter P., Gourley C. et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, doubleblind, phase 2 trial. 2016;17(11):1579–89. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30376-X. PMID: 27617661.

19. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология 2010;11(4):258–66. [Imyanitov E.N. Hereditary breast cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2010;11(4): 258–66. (In Russ.)].

20. Konstantinopoulos P.A., Spentzos D., Karlan B.Y. et al. Gene expression profile of BRCAness that correlates with responsiveness to chemotherapy and with outcome in patients with epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 2010;28(22):3555–61. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.5719. PMID: 20547991.

21. Isakoff S.J., Mayer E.L., He L. et al. TBCRC009: A Multicenter Phase II Clinical Trial of Platinum Monotherapy With Biomarker Assessment in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 2015;33(17): 1902–9. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.6660. PMID: 25847936.

22. Chalasani P., Livingston R. Differential chemotherapeutic sensitivity for breast tumors with “BRCAness”: a review. Oncologist 2013;18(8):909–16. DOI: 10.1634/theoncologist.2013-0039. PMID: 23881989.

23. Iyevleva A.G., Imyanitov E.N. Cytotoxic and targeted therapy for hereditary cancers. Hered Cancer Clin Pract 2016;14(1):17. DOI: 10.1186/s13053-016-0057-2. PMID: 27555886.

24. Norquist B., Wurz K.A., Pennil C.C. et al. Secondary somatic mutations restoring BRCA1/2 predict chemotherapy resistance in hereditary ovarian carcinomas. J Clin Oncol 2011;29(22):3008–15. DOI: 10.1200/JCO.2010.34.2980. PMID: 21709188.

25. Blagden S.P. Harnessing pandemonium: the clinical implications of tumor heterogeneity in ovarian cancer. Front Oncol 2015;5:149. DOI: 10.3389/fonc.2015.00149. PMID: 26175968.

26. Pujade-Lauraine É., Combe P. Olaparib in ovarian cancer with BRCA mutation. Bull Cancer 2015;102(6 Suppl 1):S82–4. DOI: 10.1016/S0007-4551(15)31221-2. PMID: 26118881.

27. Murai J., Huang S.Y., Das B.B. et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors. Cancer Res 2012;72(21):5588–99. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2753. PMID: 23118055.

28. Aghajanian C., Blank S.V., Goff B.A. et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;30(17):2039–45. DOI: 10.1200/JCO.2012.42.0505. PMID: 22529265.

29. Perren T.J., Swart A.M., Pfisterer J. et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365(26):2484–96. DOI: 10.1056/NEJMoa1103799. PMID: 22204725.

30. Pereira E., Camacho-Vanegas O., Anand S. et al. Personalized circulating tumor DNA biomarkers dynamically predict treatment response and survival in gynecologic cancers. PLoS One 2015; 10(12):e0145754. DOI: 10.1371/journal.pone.0145754. PMID: 26717006.

31. Sapiezynski J., Taratula O., RodriguezRodriguez L., Minko T. Precision targeted therapy of ovarian cancer. J Control Release 2016;243:250–68. DOI: 10.1016/j.jconrel.2016.10.014. PMID: 27746277.

32. Ramus S., Song H., Dicks E. et al. Germline mutations in the BRIP1, BARD1, PALB2, and NBN genes in women with ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2015;107(11). DOI: 10.1093/jnci/djv214. PMID: 26315354.

33. Audeh M.W., Carmichael J., Penson R.T. et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376(9737):245–51. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60893-8. PMID: 20609468.