ГЕНЫ СИСТЕМЫ РЕПАРАЦИИ: ПОПУЛЯЦИОННЫЕ РАЗЛИЧИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТИПОВ РАКА ЯИЧНИКОВ И МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ МЕТОДОМ СЕКВЕНИРОВАНИЯ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ

Введение. Развитие наследственных видов рака яичников (РЯ) и рака молочной железы (РМЖ) обусловлено генетическими нарушениями в системе репарации ДНК, состоящей более чем из 100 генов. Однако в настоящее время в большинстве медицинских центров России диагностика наследственного РЯ и РМЖ представляет собой определение наиболее частых мутаций (8 точек) в генах BRCA1 и BRCA2 с помощью методов полимеразной цепной реакции (ПЦР). При этом данные мутации являются частыми в славянской популяции, в то время как среди населения России неславянского происхождения они встречаются реже или не встречаются вообще.

Цель работы – популяционный анализ мутаций в генах системы репарации, которые необходимо учитывать при выборе химиотерапии. Материалы и методы. Методом секвенирования нового поколения (NGS) были проанализированы гены репарационной системы в 139 образцах крови пациенток из татарской популяции с наследственными РЯ и РМЖ.

Для сравнения частот встречаемости мутаций методом ПЦР в реальном времени исследовались 67 образцов крови пациенток славянского происхождения, проходивших обследование в ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России» (Москва) в 2014–2016 гг.

Результаты. По результатам анализа ПЦР в реальном времени в крови женщин-славянок была выявлена мутация 5382insC (NM_007300.3:c.5329dup) в 36% случаев. Эта же мутация у женщин татарского происхождения обнаруживалась лишь в 7% случаев. В результате проведенного методом NGS анализа крови 139 пациенток татарского этноса с наследственными РМЖ и РЯ была выявлена 61 мутация в генах системы репарации, 1/3 из которых (28%) детектирована не в генах BRCA1/BRCA2.

Выводы. С помощью метода NGS появилась возможность выявить редкие мутации, характерные для различных этносов России, что дает возможность назначать оптимальную химиотерапию.

1. Scalia-Wilbur J., Colins B.L., Penson R.T., Dizon D.S. Breast Cancer Risk Assessment: Moving Beyond BRCA 1 and 2. Semin Radiat Oncol 2016; 26(1):3–8. DOI: 10.1016/j.semradonc.2015.09.004.

2. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы: Практическая онкология 2010;11(4):258–266. [Imyanitov E.N. Hereditary breast cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2010;11(4):258–266. (In Russ.)].

3. Crafton S. M., Bixel K., Hays J.L. PARP inhibition and gynecologic malignancies: A review of current literature and on-going trials. Gynecol Oncol 2016;142(3):588–596. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.05.003.

4. Livraghi L, Garber J.E. PARP inhibitors in the management of breast cancer: current data and future prospects. BMC Med 2015;13:188. DOI: 10.1186/s12916-015-0425-1.

5. Foretova L., Machackova E., Navratilova M. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in women with familial or early-onset breast/ovarian cancer in the Czech Republic. Hum Mutat 2004;23(4): 397–398. DOI: 10.1002/humu.9226.

6. Хасанова А.И., Гордиев М.Г., Ратнер Е.Ю. и др. BRCA-ассоциированный рак молочной железы у представительниц татарской национальности на примере клинического случая. Приволжский онкологический вестник 2016;24(2):104–108. [Khasanova A.I., Gordiev M.G., Ratner E.Yu. et al. Clinical report of BRCA-associated breast cancer among representative of the tatar nationality group. Privolzhskiy onkologicheskiy vestnik = Oncology Bulletin of the Volga Region 2016;24(2):104–108. (In Russ.)].

7. Fackenthal J.D., Olopade O.I. Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations. Nat Rev Cancer 2007;7(12):937–948. DOI: 10.1038/nrc2054.

8. Matsuda S. Defective DNA repair systems and the development of breast and prostate cancer (Review). Int J Oncol 2013; 42(1):29–34. DOI: 10.3892/ijo.2012.1696.

9. Cybulski C., Wokołorczyk D., Jakubowska A. et al. Risk of Breast Cancer in Women With a CHEK2 Mutation With and Without a Family History of Breast Cancer. J Clin Oncol 2011;29(28): 3747–3752. DOI: 10.1200/JCO.2010.34.0778.

10. Desrichard A., Bidet Y., Uhrhammer N., Bignon Y.-J. CHEK2 contribution to hereditary breast cancer in non-BRCA families. Breast Cancer Res 2011;13:R119. DOI: 10.1186/bcr3062.

11. Friedrichsen D.M., Malone K.E., Doody D.R. et al. Frequency of CHEK2 mutations in a population based, case–control study of breast cancer in young women. Breast Cancer Res 2004;6(6):R629–R635. DOI: 10.1186/bcr933.

12. Nevanlinna H., Bartek J. The CHEK2 gene and inherited breast cancer susceptibility. Oncogene 2006;25(43):5912–5919. DOI: 10.1038/sj.onc.1209877.

13. Clague J., Wilhoite G., Adamson A. et al. RAD51C Germline Mutations in Breast and Ovarian Cancer Cases from High-Risk Families. PLoS ONE 2011;6(9):e25632. DOI: 10.1371/journal.pone.0025632.

14. Lu W., Wang X., Lin H. et al. Mutation screening of RAD51C in high-risk breast and ovarian cancer families. Fam Cancer 2012;11(3):381–385. DOI: 10.1007/s10689-012-9523-9.

15. Rennert G., Lejbkowicz F., Cohen I. et al. MutYH mutation carriers have increased breast cancer risk. Cancer 2012;118(8):1989–1993. DOI: 10.1002/cncr.26506.

16. Boesaard E.P., Vogelaar I.P., Bult P. et al. Germline MUTYH gene mutations are not frequently found in unselected patients with papillary breast carcinoma. Hered Cancer Clin Pract 2014;12:21. DOI: 10.1186/1897-4287-12-21.

17. Clark S.L., Rodriguez A.M., Snyder R.R. et al. Structure-Function of the Tumor Suppressor BRCA1. Comput Struct Biotechnol J 2012;1. DOI: 10.5936/csbj.201204005.

18. Nelson A.C., Holt J.T. Impact of RING and BRCT Domain Mutations on BRCA1 Protein Stability, Localization, and Recruitment to DNA Damage. Radiat Res 2010;174(1):1–13. DOI: 10.1667/RR1290.1.

19. Chai Y.L., Cui J., Shao N. et al. The second BRCT domain of BRCA1 proteins interacts with p53 and stimulates transcription from the p21WAF1/CIP1 promoter. Oncogene 1999;18(1):263–8. DOI: 10.1038/sj.onc.1202323.

20. Clapperton J.A., Manke I.A., Lowery D.M. et al. Structure and mechanism of BRCA1 BRCT domain recognition of phosphorylated BACH1 with implications for cancer. Nat Struct Mol Biol 2004;11(6):512–518. DOI: 10.1038/nsmb775.

21. Cao W., Wang X., Gao Y. et al. BRCA1 germ-line mutations and tumor characteristics in eastern Chinese women with familial breast cancer. Anat Rec Hoboken NJ 2007. 2013;296(2):273–278. DOI: 10.1002/ar.22628.

22. Cao W.-M., Gao Y., Yang H.-J. et al. Novel germline mutations and unclassified variants of BRCA1 and BRCA2 genes in Chinese women with familial breast/ovarian cancer. BMC Cancer 2016;16:64. DOI: 10.1186/s12885-016-2107-6.