Моделирование долгосрочной общей выживаемости при применении олапариба в качестве поддерживающей терапии у пациенток с раком яичников с мутациями BRCA после ответа на химиотерапию 1-й линии

Введение. Согласно результатам рандомизированного клинического исследования SOLO1, применение олапариба в качестве поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности (далее – рака яичников) с мутациями BRCA у пациенток старше 18 лет, ответивших на химиотерапию 1-й линии, статистически значимо эффективнее плацебо по критерию выживаемости без прогрессирования. Однако данные о сравнительной эффективности олапариба по критерию общей выживаемости (ОВ) все еще остаются предварительными, что оставляет открытым вопрос о наличии или отсутствии преимуществ в ОВ при применении данного препарата по рассматриваемому показанию.

Цель исследования – долгосрочная оценка ОВ при применении олапариба в качестве поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников с мутациями BRCA у пациенток, ответивших на химиотерапию 1-й линии, по сравнению с плацебо.

Материалы и методы. Для проведения исследования была разработана математическая модель, описывающая динамику прогрессирования и выживаемость больных при применении олапариба или плацебо на горизонте 10 лет. Для моделирования использовались данные о выживаемости без прогрессирования из рандомизированного клинического исследования SOLO1, а также данные об ОВ пациенток после платиночувствительного или платинорезистентного рецидива из рандомизированных клинических исследований OCEANS и AURELIA соответственно. Кроме того, у пациенток, не получавших олапариб после 1-й линии терапии, в базовом сценарии модели предполагалось его применение во 2-й линии после платиночувствительного рецидива; для моделирования смертности таких пациенток использовались данные рандомизированного клинического исследования SOLO2.

Результаты. Медиана ОВ при применении олапариба по рассматриваемому показанию составила 107 мес против 66 мес при применении плацебо. До конца 10-летнего периода моделирования в группе олапариба дожило 46 % пациенток, приступивших к терапии, в то время как аналогичный показатель для группы плацебо составил 28 %. Отношение угроз смерти для олапариба по сравнению с плацебо составило 0,64 (95 % доверительный интервал 0,49–0,84). Устойчивость полученных результатов была продемонстрирована в ходе вероятностного анализа чувствительности методом Монте-Карло.

Выводы. Применение олапариба в качестве поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников с мутациями BRCA у пациенток, ответивших на химиотерапию 1-й линии, позволяет статистически значимо снизить риск смерти пациенток на 36 % по сравнению с плацебо.

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2020. 250 с.

2. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Линпарза (олапариб). Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=6ceb8045-c972- 4868-a293-c3beac4ff891&t=.

3. Moore K., Colombo N., Scambia G. et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018;379(26):2495–505. DOI: 10.1056/NEJMoa1810858.

4. Клинические рекомендации. Рак яичников/рак маточной трубы/первичный рак брюшины. Доступно по: http:// cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/767.

5. United States Mortality Database. Available at: https://usa.mortality.org.

6. Pujade-Lauraine E., Hilpert F., Weber B. et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: the AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 2014;32(13):1302–8. DOI: 10.1200/JCO.2013.51.4489.

7. Aghajanian C., Goff B., Nycum L.R. et al. Final overall survival and safety analysis of OCEANS, a phase 3 trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol 2015;139(1):10–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2015.08.004.

8. Poveda A., Floquet A., Ledermann J.A. et al. Final overall survival (OS) results from SOLO2/ENGOT-ov21: A phase III trial assessing maintenance olaparib in patients (pts) with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA mutation. J Clinl Oncol 2010;38(15 Suppl):6002. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.6002.

9. Cox D.R. Regression models and lifetables. J Royal Stat Soc Series B (Methodological) 1972;34(2):187–202.

10. European Medicines Agency. Assessment report – Lynparza. Available at: https:// www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/lynparza-h-c-003726-ii0023-epar-assessment-report-variation_ en.pdf.

11. DiSilvestro P., Colombo N., Scambia G. et al. Efficacy of maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer with a BRCA mutation: subgroup analysis findings from the SOLO1 trial. J Clin Oncol 2020;38(30):3528–37. DOI: 10.1200/JCO.20.00799.

12. Bamias A., Gibbs E., Khoon Lee C. et al. Bevacizumab with or after chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: exploratory analyses of the AURELIA trial. Ann Oncol 2017;28(8):1842–8. DOI: 10.1093/annonc/mdx228.

13. Du Bois A., Reuss A., Pujade-Lauraine E. et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials. Cancer 2009;115(6):1234–44. DOI: 10.1002/cncr.24149.

14. Chi D.S., Musa F., Dao F. et al. An analysis of patients with bulky advanced stage ovarian, tubal, and peritoneal carcinoma treated with primary debulking surgery (PDS) during an identical time period as the randomized EORTC-NCIC trial of PDS vs neoadjuvant chemotherapy, (NACT). Gynecol Oncol 2012;124(1):10–4. DOI: 10.1016/j.ygyno.2011.08.014.

15. Pujade-Lauraine E., Ledermann J.A., Selle F. et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinumsensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(9):1274–84. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30469-2.