Клинико-прогностические особенности BRCA1/2-ассоциированного рака молочной железы в зависимости от типа мутации: сигнальный механизм эстрогена и опухоли второй локализации

Введение. В настоящее время появляется все больше данных о прогностических и клинических различиях рака молочной железы (РМЖ), ассоциированного с разными типами мутаций BRCA1 / 2. Тройной негативный фенотип опухоли не является абсолютным патогномоничным признаком BRCA1 / 2-ассоциированного рака, при котором все чаще выявляются люминальные фенотипы. Кроме того, пристальное внимание уделено значимости сигнального механизма эстрогена в зависимости от суррогатного типа опухоли, в том числе и при тройном негативном фенотипе за счет альтернативных механизмов.

Цель исследования – изучить клиническую значимость мутаций в генах BRCA1 / 2 при люминальных подтипах РМЖ и множественном характере опухолевого процесса.

Материалы и методы. В проспективное исследование, проводимое на базе ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» г. Краснодара, включено 443 больных РМЖ, которым выполнен генетический анализ статуса генов BRCA1 / 2 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. При люминальных фенотипах РМЖ и множественном опухолевом процессе гистологический материал и кровь отправлялись в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России для оценки мутационного статуса генов BRCA1 / 2, ATM, CHEK2, NBS1, PALB2 методом секвенирования следующего поколения (NGS). Статистический анализ корреляций клинико-морфологических параметров с мутационным статусом выполняли с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics v.22.

Результаты. При промежуточном анализе данных в апреле 2022 г. из 304 больных РМЖ, протестированных методом ПЦР в ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1», обнаружен 71 пациент – носитель мутаций гена BRCA1. Методом NGS выявлено 20 дополнительных мутаций гена BRCA1 / 2: 11 мутаций BRCA1 и 9 мутаций BRCA2. Также мутация PALB2 была обнаружена у 1 пациентки, мутация NBS1 – у 3, мутация CHEK2 – у 2, мутация ATM – у 2 пациентов. Мутации BRCA1 / 2 выявлены у 91 пациента с РМЖ, 21 случай люминального фенотипа отмечен при герминальных мутациях (ГМ) BRCA1, 9 – при ГМ BRCA2. Медиана возраста заболевания РМЖ не различалась у носителей ГМ BCRA1 и BRCA2 (42 года против 40 лет, р ˃0,05). Мутации BRCA1 связаны со степенью дифференцировки G3, мутации BRCA2 – с G2 (р ˂0,001). Для BRCA2-мутации характерен люминальный фенотип опухоли (р ˂0,001). Не выявлено связи мутаций генов BRCA1/2 со статусами Т и N (р ˃0,005). Из 91 случая BRCA-дефицитных опухолей первично-множественный рак имели 30 (33 %) пациентов: 27 (90 %) с ГМ BRCA1 и 3 (10 %) с ГМ BRCA2. Контралатеральный РМЖ при наличии ГМ BRCA1 выявлен у 14 больных. Частота выявления первично-множественного рака и контралатерального РМЖ не зависела от типа мутаций BRCA1 / 2 (р ˃0,005).

Заключение. При первичной множественности опухолевого процесса и люминальном подтипе опухоли определения мутаций методом полимеразной цепной реакции в реальном времени явно недостаточно. Очевидно, что методом NGS можно выявить дополнительные патогенные мутации, прогнозирующие клиническое течение, свидетельствующие о возможности персонализации терапии и необходимости тестирования родственников, в том числе при люминальном фенотипе и опухолях нескольких локализаций. 

1. Huzarski T., Byrski T., Gronwald J. et al. Ten-year survival in patients with BRCA1- negative and BRCA1-positive breast cancer. J Clin Oncol 2013;31: 3191–6. DOI: 10.1200/jco.2012.45.3571.

2. Spurdle A.B., Couch F.J., Parsons M.T. et al. Refined histopathological predictors of BRCA1 and BRCA2 mutation status: A large-scale analysis of breast cancer characteristics from the BCAC, CIMBA, and ENIGMA consortia. Breast Cancer Res 2014;16:3419. DOI: 10.1186/s13058-014-0474-y.

3. Sun J., Meng H., Yao L. et al. Germline mutations in cancer susceptibility genes in a large series of unselected breast cancer patients. Clin Cancer Res 2017;23:6113–9. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-16-3227.

4. Schmidt M.K., Van den Broek A.J., Tollenaar R.A. et al. Breast cancer survival of BRCA1/BRCA2 mutation carriers in a hospital-based cohort of young women. J Natl Cancer Inst 2017; 109:djw329. DOI: 10.1093/jnci/djw329.

5. Jonasson J.G., Stefansson O.A., Johannsson O.T. et al. Oestrogen receptor status, treatment and breast cancer prognosis in Icelandic BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer 2016;115:776–83. DOI: 10.1038/bjc.2016.249.

6. Van den Broek A.J., Schmidt M.K., Van‘t Veer L.J. et al. Worse breast cancer prognosis of BRCA1/BRCA2 mutation carriers: what’s the evidence? A systematic review with meta-analysis. PLoS One 2015;10:e0120189. DOI: 10.1371/journal.pone.0120189.

7. Vocka M., Zimovjanova M., Bielcikova Z. et al. Estrogen receptor status oppositely modifies breast cancer prognosis in BRCA1/BRCA2 mutation carriers versus non-carriers cancers. Cancers 2019;11:738; DOI: 10.3390/cancers11060738.

8. Baretta Z., Mocellin S., Goldin E. et al. Effect of BRCA germline mutations on breast cancer prognosis: A systematic review and meta-analysis. Medicine 2016;95:e4975. DOI: 10.1097/md.0000000000004975.

9. Copson E.R., Maishman T.C., Tapper W.J. et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): A prospective cohort study. Lancet Oncol 2018; 19:169–80. DOI: 10.1016/s1470-2045(17)30891-4.

10. Rennert G., Bisland-Naggan S., BarnettGriness O. et al. Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med 2007;357:115–23. DOI: 10.1056/nejmoa070608.

11. Zhong Q., Peng H.L., Zhao X. et al. Effects of BRCA1- and BRCA2-related mutations on ovarian and breast cancer survival: A meta-analysis. Clin Cancer Res 2015;21:211–20. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-14-1816.

12. Sopik V., Sun P., Narod S.A. The prognostic effect of estrogen receptor status differs for younger versus older breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2017;165:391–402. DOI: 10.1007/s10549-017-4333-2.

13. Waks A.G., Winer E.P. Breast cancer treatment: A review. JAMA 2019;321:288– 300. DOI: 10.1001/jama.2018.19323.

14. Metcalfe K., Lynch H.T., Foulkes W.D. et al. Oestrogen receptor status and survival in women with BRCA2-associated breast cancer. Br J Cancer 2019;120:398– 403. DOI: 10.1038/s41416-019-0376-y.

15. Lips E.H., Debipersad R.D., Scheerman C.E. et al. BRCA1-mutated estrogen receptor-positive breast cancer shows BRCAness, suggesting sensitivity to drugs targeting homologous recombination deficiency. Clin Cancer Res 2017;23:1236–41. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-16-0198.

16. Shah P.D., Patil S., Dickler M.N. et al. Twenty-one-gene recurrence score assay in BRCA-associated versus sporadic breast cancers: Differences based on germline mutation status. Cancer 2016;122:1178–84. DOI: 10.1002/cncr.29903.

17. Sedic M., Kuperwasser C. BRCA1- hapoinsufficiency: unraveling the molecular and cellular basis for tissuespecific cancer. Cell Cycle 2016;15:621–7. DOI: 10.1080/15384101.2016.1141841.

18. Joosse S.A. BRCA1 and BRCA2: A common pathway of genome protection but different breast cancer subtypes. Nat Rev Cancer 2012;12:372. DOI: 10.1038/nrc3181-c2.

19. Saha Roy S., Vadlamudi R.K. Role of estrogen receptor signaling in breast cancer metastasis. Int J Breast Cancer 2012;2012:654698. DOI: 10.1155/2012/654698.

20. Bourisa P., Skandalisa S.S., Piperigkoua Z. et al. Estrogen receptor alpha mediatesepithelial to mesenchymal transition, expression of specific matrix effectors and functional properties of breast cancer cells. Matrix Biol 2015;43:42–60. DOI: 10.1016/j.matbio.2015.02.008.

21. Wang C., Bai F., Zhang L.H. et al. Estrogen promotes estrogen receptor negative BRCA1-deficient tumor initiation and progression. Breast Cancer Res 2018;20:74. DOI: 10.1186/s13058-018-0996-9.

22. Gorrini C., Gang B.P., Bassi C. et al. Estrogen controls the survival of BRCA1- deficient cells via a PI3K-NRF2-regulated pathway. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111:4472–7. DOI: 10.1073/pnas.1324136111.

23. Van Barele M., HeemskerkGerritsen B.A.M., Louwers Y.V. et al. Estrogens and progestogens in triple negative breast cancer: do they harm? Cancers 2021;13(11):2506. DOI: 10.3390/cancers13112506.

24. Zhao L., Huang S., Mei S. et al. Pharmacological activation of estrogen receptor beta augments innate immunity to suppress cancer metastasis. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:E3673–81. DOI: 10.1073/pnas.1803291115.

25. Mishra A.K., Abrahamsson A., Dabrosin C. Fulvestrant inhibits growth of triple negative breast cancer and synergizes with tamoxifen in ER-alpha positive breast cancer by up-regulation of ERbeta. Oncotarget 2016;7:56876–88. DOI: 10.18632/oncotarget.10871.

26. Bado I., Nikolos F., Rajapaksa G. et al. ER-beta decreases the invasiveness of triple-negative breast cancer cells by regulating mutant p53 oncogenic function. Oncotarget 2016;7:13599–611. DOI: 10.18632/oncotarget.7300.

27. Reese J.M., Bruinsma E.S., Monroe D.G. et al. ERbeta inhibits cyclin dependent kinases 1 and 7 in triple negative breast cancer. Oncotarget 2017;8:96506–21. DOI: 10.18632/oncotarget.21787.

28. Schüler-Toprak S., Häring J., Inwald E.C. et al. Agonists and knockdown of estrogen receptor β differentially affect invasion of triplenegative breast cancer cells in vitro. BMC Cancer 2016;16:1–13. DOI: 10.1186/s12885-016-2973-y.

29. Reese J.M., Bruinsma E.S., Nelson A.W. et al. ERβ-mediated induction of cystatins results in suppression of TGFβ signaling and inhibition of triple-negative breast cancer metastasis. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:E9580–9. DOI: 10.1073/pnas.1807751115.

30. Mukhopadhyay U.K., Oturkar C.C., Adams C. et al. TP53 status as a determinant of pro- vs anti-tumorigenic effects of estrogen receptor-beta in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2019;111: 1202–15. DOI: 10.1093/jnci/djz051.

31. Revankar C.M., Cimino D.F., Sklar L.A. et al. A transmembrane intracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling. Science 2005;307:1625–30. DOI: 10.1126/science.1106943.

32. Prossnitz E.R., Barton M. Signaling, physiological functions and clinical relevance of the G protein-coupled estrogen receptor GPER. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009;89:89–97. DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2009. 05.001.

33. Lappano R., Rigiracciolo D., De Marco P. et al. Recent advances on the role of G protein-coupled receptors in hypoxia-mediated signaling. AAPS J 2016;18:305–10. DOI: 10.1208/s12248-016-9881-6.

34. Pandey D.P., Lappano R., Albanito L. et al. Estrogenic GPR30 signalling induces proliferation and migration of breast cancer cells through CTGF. EMBO J 2009;28:523–32. DOI: 10.1038/emboj.2008.304.

35. Marjon N.A., Hu C., Hathaway H.J., Prossnitz E.R. G protein-coupled estrogen receptor regulates mammary tumorigenesis and metastasis. Mol Cancer Res 2014;12:1644–54. DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-14-0128-t.

36. Gorrinia C., Ganga B.P., Bassib C. et al. Estrogen controls the survival of BRCA1-deficient cells via a PI3KNRF2-regulated pathway. PNAS 2014;111(12);4472–7. DOI: 10.1073/pnas.1324136111.

37. Sopik V., Sun P., Narod S. A. The prognostic effect of estrogen receptor status differs for younger versus older breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2017;165:391–402. DOI: 10.1007/s10549-017-4333-2.

38. Metcalfe K., Lynch H.T., Foulkes W.D. et al. Effect of oophorectomy on survival after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA Oncol 2015;1:306–13. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.0658.

39. Goodwin P.J., Phillips K.A., West D.W. et al. Breast cancer prognosis in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: An International Prospective Breast Cancer Family Registry population-based cohort study. J Clin Oncol 2012;30:19–26. DOI: 10.1200/jco.2010.33.0068.

40. Londero A.P., Bernardi S., Bertozzi S. et al. Synchronous and metachronous breast malignancies: A cross-sectional retrospective study and review of the literature. Biomed Res Int 2014:250727. DOI: 10.1155/2014/250727.

41. Jobsen J.J., Van der Palen J., Ong F. et al. Bilateral breast cancer, synchronous and metachronous; differences and outcome. Breast Cancer Res Treat 2015;153(2):277–83. DOI: 10.1007/s10549-015-3538-5.

42. Megaro G., Rossi L., Ceddia S. et al. Synchronous and metachronous metastatic breast cancer, with different histology and opposite immunophenotype, treated with combination of chemotherapy, anti-HER2, and endocrine therapy: A case report. Case Rep Oncol 2020;13(2): 544–54. DOI: 10.1159/000507433.

43. Dağ A., Arslan B., Güler E., Mermer S. BRCA1–2 incidence in synchronous and metachronous breast cancer: A Tertiary Center Study. Ind J Surg 2022. DOI: 10.1007/s12262-022-03335-1.